Соединение CMX410 блокирует ключевой фермент туберкулеза, давая надежду на лечение устойчивых к лекарствам инфекций
Ученые разработали новое соединение, которое может стать прорывом в глобальной борьбе с туберкулезом — самым смертоносным инфекционным заболеванием в истории.
В недавно опубликованном в журнале Nature исследовании описывается терапевтический потенциал нового соединения, известного как CMX410. Препарат воздействует исключительно на важнейший фермент Mycobacterium tuberculosis, бактерии, вызывающей туберкулёз. Важно отметить, что это соединение оказалось эффективным даже против лекарственно-устойчивых инфекций , которые широко распространены во всем мире и представляют собой серьёзную проблему для контроля распространения и прогрессирования заболевания.
Исследованием руководил Джеймс Саккеттини, доктор философии, профессор кафедры естественных наук Фонда Роджера Дж. Вулфа-Уэлча, исследователь программы AgriLife Research Техасского университета A&M, профессор кафедры биохимии и биофизики Колледжа сельского хозяйства и наук о жизни Техасского университета A&M и кафедры химии Колледжа искусств и наук. К нему присоединился Кейс Макнамара, доктор философии, старший директор по инфекционным заболеваниям Института инновационных лекарственных средств Calibr-Skaggs, некоммерческого подразделения по разработке лекарственных препаратов исследовательского центра Scripps, занимающегося ускорением разработки лекарственных препаратов нового поколения.
«Многие считают туберкулёз болезнью прошлого, — сказал Саккеттини. — Но на самом деле он остаётся серьёзной проблемой общественного здравоохранения, требующей пристального внимания, сотрудничества и инноваций для решения».
Более умный способ дать отпор
Новое соединение, обнаруженное AgriLife Research и Calibr-Skaggs, блокирует важнейший фермент, поликетидсинтазу 13 (Pks13), необходимый M. tuberculosis для построения защитной клеточной стенки. Без этого белка бактерии не могут выжить и вызвать инфекцию.
Уже более десяти лет учёные считают этот белок ценной мишенью в борьбе с туберкулёзом. Однако, несмотря на его потенциал, разработка лекарственных препаратов неоднократно терпела неудачу — в основном из-за того, что соединения должны соответствовать высоким стандартам безопасности и терапевтической эффективности.
Уникальный механизм действия CMX410 обеспечивает его высокую специфичность к мишени, что обеспечивает благоприятный профиль безопасности. Включив реактивную химическую группу, образующую необратимую связь с критическим участком Pks13, исследователи повысили селективность соединения, минимизировав потенциально негативные побочные эффекты. Эта модификация также снижает вероятность развития резистентности.
Добавление этой ключевой химической группы было осуществлено с помощью клик-химии – метода, который соединяет молекулы, словно кусочки пазла. Клик-химия была разработана соавтором Барри Шарплессом, доктором философии, профессором химии имени У. М. Кека в Исследовательском центре Скриппса и двукратным лауреатом Нобелевской премии, и привела к созданию обширных библиотек химических соединений.
«Эта технология представляет собой новый инструмент для разработки лекарств», — сказал Макнамара. «Мы ожидаем расширения её применения в ближайшие годы для решения критически важных проблем общественного здравоохранения, включая борьбу с туберкулёзом».
Развитие ключевых аналогов серии на основе арилфторсульфатов, направленных против Mtb Pks13-AT. Источник: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09286-3
Первые результаты подтверждают безопасность и эффективность
Группа начала с изучения библиотеки соединений, которыми поделилась лаборатория Шарплесса, чтобы выявить молекулы, способные подавлять рост бактерий M. tuberculosis.
После интенсивной оптимизации с целью улучшения эффективности соединения и других фармакологических свойств под руководством членов группы по туберкулезу Calibr-Skaggs и соавторов Байюаня Янга, доктора философии, заместителя директора по медицинской химии, и Паридхи Сукеджи, доктора философии, исследователя инфекционных заболеваний, CMX410 был признан сильным претендентом.
Ян, возглавлявший разработку по оптимизации химического состава, рассказал, что команда исследовала более 300 аналогов, чтобы найти соединение с оптимальным балансом эффективности, селективности и безопасности. В конечном итоге команда протестировала CMX410 против 66 штаммов M. tuberculosis и обнаружила его эффективность как в отношении лабораторных штаммов, так и штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, полученных от реальных пациентов.
«Выявление этой новой цели было волнующим моментом», — сказал Сухейджа, возглавлявший множество ранних исследований, показывающих, что CMX410 может воздействовать на ранее неизученный ген. «Это открыло совершенно новый путь, особенно в борьбе со штаммами, которые научились уклоняться от существующих методов лечения».
В других ранних экспериментах исследователи установили, что CMX410 можно безопасно сочетать с другими противотуберкулёзными антибиотиками. Это было особенно важно для лечения этого заболевания, поскольку схемы лечения предполагают одновременный приём нескольких препаратов в течение нескольких месяцев.
В ходе первоначальных испытаний на животных исследователи не обнаружили никаких побочных эффектов даже при максимальной дозе. Поскольку CMX410 высокоспецифичен к своему целевому белку, они считают маловероятным, что он нарушит другие полезные бактерии или вызовет более масштабный дисбаланс микробиома — распространённый побочный эффект обычных антибиотиков.
Прогресс в направлении улучшения лечения
Добавление специализированной химической группы, позволяющей CMX410 необратимо связываться с мишенью, делает это соединение чрезвычайно селективным. Эти типы ингибиторов остаются многообещающим и малоизученным классом препаратов, и для подтверждения их безопасности для человека потребуются дальнейшие исследования.
Тем не менее, точность, уникальный механизм, хороший профиль безопасности и другие ключевые характеристики делают CMX410 перспективным кандидатом для лечения туберкулеза.
«Эти первые результаты очень обнадёживают», — заявила Инна Кригер, доктор философии, старший научный сотрудник лаборатории Саккеттини и соавтор исследования. «Антибиотики, воздействующие на клеточную стенку, долгое время были краеугольным камнем лечения туберкулёза. Однако после десятилетий широкого применения их эффективность снижается из-за появления устойчивых к препаратам штаммов».
«Мы работаем над поиском новых препаратов, которые нарушают важные биологические процессы, и над поиском оптимальных комбинаций с существующими препаратами, чтобы обеспечить более короткие, безопасные и эффективные курсы лечения. Благодаря этим усилиям мы надеемся приблизить мир к будущему без туберкулёза ».