Противораковое соединение демонстрирует огромный потенциал для искоренения ВИЧ
Соединение с неброским названием EBC-46 в последние годы произвело фурор благодаря своей способности бороться с раком. Теперь новое исследование, проведенное учеными Стэнфорда, показало, что EBC-46 также демонстрирует огромный потенциал для искоренения инфекций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
По сравнению с аналогичными по действию препаратами, EBC-46 отлично справляется с активацией спящих клеток, в которых прячется ВИЧ, как показало исследование. Затем эти «выброшенные» клетки можно нацелить («убить») с помощью иммунотерапии, чтобы полностью очистить организм от коварного вируса. Исследователи считают, что, следуя этой стратегии «выбить и убить» с EBC-46, можно добиться постоянного устранения ВИЧ у пациентов — другими словами, излечения.
«Мы рады сообщить, что EBC-46 показал себя исключительно хорошо в доклинических экспериментах в рамках терапии «ударь и уничтожь», — сказал старший автор исследования Пол Вендер, профессор химии Бергстрома в Школе гуманитарных наук и наук Стэнфордского университета. «Хотя нам еще предстоит проделать большую работу, прежде чем методы лечения на основе EBC-46 смогут попасть в клинику, это исследование знаменует собой беспрецедентный прогресс на пути к пока еще не достигнутой цели искоренения ВИЧ».
Соавторами исследования, опубликованного 24 января в журнале Science Advances , являются Закари Джентри, постдокторант Университета Вандербильта и бывший докторант Стэнфорда; Оуэн Макатир, докторант лаборатории Вендера; и Дженнифер Хамад, студентка биологического факультета. Эти авторы тесно сотрудничали с коллегами из Калифорнийского университета в Ирвайне (UCI) и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA).
Борьба с эпидемией, охватывающей целое поколение
Технически известный как тигиланол тиглат, EBC-46 был открыт десять лет назад с помощью автоматизированного скрининга лекарств австралийской компанией QBiotics, работающей в сфере наук о жизни. Соединение естественным образом встречается в единственном виде тропических лесов, дереве румянце (Fontainea picrosperma), которое встречается только на северо-востоке тропической Австралии.
На биологическом уровне EBC-46 связывается с ключевым ферментом, известным как протеинкиназа C, или PKC. Многочисленные клеточные процессы зависят от PKC, и многие из них связаны с серьезными заболеваниями, включая СПИД (поздняя стадия ВИЧ-инфекции), рак и болезнь Альцгеймера. Вендер и коллеги изучали EBC-46 в этих различных медицинских контекстах.
В случае ВИЧ потребность в эффективных стратегиях искоренения вируса имеет первостепенное значение, сказал Вендер. С тех пор как вирус появился у людей более 40 лет назад, им заразились почти 90 миллионов человек, и около половины из них умерли, согласно Объединенной программе ООН по ВИЧ/СПИДу. Около 40 миллионов человек в настоящее время живут с ВИЧ, и, что тревожно, около 2 миллионов человек заражаются каждый год.
Рост высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) превратил некогда смертельную инфекцию в более хроническое, управляемое состояние. Но АРТ имеют недостатки: высокую стоимость, ограниченный доступ и пожизненную приверженность.
«Часть решения глобальной проблемы ВИЧ — это решение проблемы 40 миллионов ВИЧ-инфицированных», — сказал Вендер. «Облегчение бремени лекарств и экономических потерь, вызванных нынешним режимом лечения ВИЧ, особенно в развивающихся странах, имеет решающее значение».
Соавторы исследования Дженнифер Хамад и Оуэн Макатир готовятся к клеточному анализу, лабораторной методике, используемой для изучения живых клеток. Анализ даст информацию о местоположении соединений EBC-46, которые были введены в клетки в лаборатории. Автор: Пол Вендер
Выведение ВИЧ на открытое пространство
Для нового исследования ученые намеревались изучить ценность EBC-46 как «агента, обращающего латентность». Эти агенты запускают определенные пути в латентных клетках, инфицированных вирусом. Латентные клетки действуют как редут для ВИЧ перед лицом иммунных атак хозяина и медицинского лечения, такого как АРТ. Таким образом, выявление этих клеток для их лечения имеет важное значение для устранения вируса у инфицированного человека.
Исследователи из Стэнфорда и их коллеги подвергли латентные ВИЧ-инфицированные клетки воздействию 15 аналогов EBC-46. Аналоги — это соединения, которые химически похожи на соединение, полученное из дерева, и могут быть еще более искусными в запуске латентных клеток.
Предыдущая работа Вендера и коллег сделала это широкомасштабное исследование EBC-46 возможным, решив проблему доступности, учитывая, что единственным естественным источником соединения является региональное австралийское дерево. В исследовании 2022 года Вендер и коллеги дебютировали с новым способом синтетического производства EBC-46 в больших количествах прямо в лаборатории, что открыло дверь для доступа к неприродным и потенциально более совершенным аналогам.
Поразительно, но некоторые аналоги, использованные в новом исследовании, посвященном ВИЧ, обратили латентность в 90% обработанных клеток — это резкое четырехкратное увеличение по сравнению с самым мощным агентом, обращающим латентность, продемонстрированным на сегодняшний день, бриостатином, который активирует только около 20%. «Наши исследования показывают, что аналоги EBC-46 являются исключительными агентами, обращающими латентность, что представляет собой потенциально значительный шаг на пути к искоренению ВИЧ», — сказал Вендер.
Новые результаты являются лишь последними в ряду плодотворных исследований с участием EBC-46. Лекарство на основе этого соединения получило одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США в 2024 году для лечения сарком мягких тканей — разновидности рака — у людей. Это одобрение последовало за одобренным использованием в ветеринарии , где препарат имеет 88%-ный показатель излечения опухолей тучных клеток у собак.
Развивая свой успех с клетками ВИЧ, Вендер и его коллеги перенесли свои исследования на животные модели ВИЧ с конечной целью проведения клинических испытаний на людях.
«Тот факт, что мы можем кардинально изменить жизнь людей с помощью EBC-46, заставляет нас не спать до поздней ночи и вставать рано утром», — сказал Вендер.