Ученые устраняют резистентность к иммунотерапии, подавляя EPIC1 в мышиной модели рака молочной железы
Иммунотерапия использует собственную иммунную систему пациента для борьбы с раком, и во многих случаях она показала себя эффективным методом лечения. Однако некоторые виды рака, например, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), проявляют резистентность к иммунотерапии. Это происходит, когда опухолевые клетки находят способы уклонения от иммунного обнаружения, например, подавляя иммунные сигнальные пути. Одним из таких механизмов является использование длинных некодирующих РНК (днРНК), которые, как было обнаружено, регулируют биологию рака и уклонение от иммунного ответа. Эти днРНК делают иммунотерапию, например, ингибитором PD-1 пембролизумабом, неэффективной.
Хорошая новость заключается в том, что если удастся выявить эти механизмы резистентности к иммунотерапии, учёные смогут обратить их вспять или инактивировать. В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Signaling , учёные изучают днРНК EPIC1 и её взаимодействие с гистонметилтрансферазой EZH2, известной способностью ускользать от иммунного ответа в раковых клетках.
По словам исследователей, они стремились изучить механизм, посредством которого EPIC1 модулирует иммунную функцию, и определить, как он регулирует экспрессию ретроэлементов (RE) — мобильных последовательностей ДНК, которые при активации производят двухцепочечную РНК, — и накопление dsRNA в опухолевых клетках .
Исследователи обнаружили, что EPIC1 подавляет накопление цитоплазматической дцРНК и ответов интерферона I типа (ИФН) в нескольких линиях раковых клеток, включая рак молочной железы , рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Было также показано, что EPIC1 и EZH2 работают вместе, подавляя экспрессию иммуногенных РЭ, что указывает на общий путь уклонения от иммунного ответа.
Авторы исследования пишут: «В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что подавление EPIC1 стимулирует реакцию IFN I типа, подобную противовирусной, с потенциальным противоопухолевым эффектом».
Чтобы проверить эффект снижения активности EPIC1, исследователи использовали «гуманизированных мышей» — мышей с имплантированной человеческой иммунной системой, имитирующей действие этого механизма у человека. Используя эти мышиные модели в сочетании с РНК-интерференцией для снижения активности EPIC1 в различных линиях раковых клеток , они обнаружили, что воздействие на EPIC1 способствует замедлению роста опухоли и усилению инфильтрации Т-клетками и воспалительными макрофагами. Это привело к значительному повышению эффективности пембролизумаба при ТНРМЖ.
«EPIC1 может стать потенциальной терапевтической мишенью в сочетании с иммунотерапией. Анализы совместного культивирования Т-клеток или моноцитов с раковыми клетками показали, что подавление EPIC1 может значительно усилить терапевтический эффект пембролизумаба посредством активации противоопухолевых Т-клеток и макрофагов», — пишут исследователи.
Это многообещающий результат, вселяющий надежду на более эффективное лечение агрессивных форм рака с ограниченными возможностями. Однако авторы исследования отмечают, что эти результаты ещё необходимо проверить на моделях людей и других видах рака, чтобы определить оптимальные способы улучшения результатов иммунотерапии в будущем.