По данным доклинического исследования, проведенного исследователями лимфомы из центра Weill Cornell Medicine, новый класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами EZH2, может значительно повысить эффективность некоторых видов иммунотерапии рака.

Ингибиторы нацелены на фермент EZH2, активность которого в опухолевых клетках теперь признана существенным фактором при многих видах рака. Исследование, опубликованное 5 декабря в Cancer Cell , показало, что ингибирование EZH2 в сочетании с иммунотерапией на основе Т-клеток работает лучше в уменьшении неходжкинских В-клеточных лимфом, чем одна иммунотерапия.

«Эти обнадеживающие доклинические результаты побудили нас начать пилотные исследования ингибитора EZH2 с иммунотерапией у пациентов с лимфомой», — заявили старший автор д-р Венди Бегелин, Джон П. Леонард, доктор медицины/исследователь семьи Гвирцман в области лимфомы и доцент кафедры фармакологии в Weill Cornell Medicine.

Первым автором исследования является доктор Юсукэ Ишики, научный сотрудник лабораторий доктора Бегелина и [доктора Ари Мельника], профессора гематологии/онкологии в Weill Cornell Medicine, члена семьи Лорела Гебро.

Иммунотерапия на основе Т-клеток, включая сконструированные противораковые Т-клетки, называемые CAR-T-клетками, оказалась эффективной в снижении или устранении признаков рака у некоторых пациентов с лимфомами и другими злокачественными заболеваниями крови. Однако в большинстве случаев признаки рака в конечном итоге возвращаются.

Это исследование предполагает, что ингибирование EZH2 может помочь повысить эффективность и долговечность этих иммунотерапий. EZH2 — это фермент, который обычно помогает программировать поведение клеток, контролируя экспрессию определенных генов. Мутации в гене EZH2, которые делают фермент более активным, теперь признаны общими признаками лимфом, и было обнаружено, что ингибирование этого фермента приносит пользу пациентам с лимфомой, даже если у них не мутантный EZH2.

В 2020 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило ингибитор EZH2 под названием таземетостат для использования у пациентов с фолликулярной лимфомой, которая рецидивировала или не отреагировала на стандартное лечение. Второй ингибитор EZH2, валеметостат, был одобрен в Японии в 2022 году для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Т-клеточной лейкемией/лимфомой взрослых.

Исследования доктора Бегелина и других показали, что активность EZH2 делает клетки лимфомы менее заметными для иммунной системы и в целом помогает создать иммуносупрессивную среду вокруг лимфом. Ингибирование EZH2 обратило бы эту иммуносупрессию, усиливая активность собственных противораковых Т-клеток пациентов, а также иммунотерапию Т-клеток.

Подходящие доклинические модели животных для проверки этой гипотезы недоступны, поэтому доктор Бегелин и ее коллеги начали с разработки новой мышиной модели для фолликулярной лимфомы и линии опухолей для более распространенной и агрессивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Затем исследователи подробно описали изменения в этих лимфомах во время лечения ингибиторами EZH2 и/или двумя иммунотерапиями на основе Т-клеток — одна из них терапия CAR-T-клеток, а другая терапия «биспецифическими антителами», которая связывает клетки лимфомы с собственными Т-клетками пациентов.

Результаты показали, что ингибирование EZH2 само по себе усиливает уничтожение клеток лимфомы Т-клетками, и что предварительная обработка ингибитором EZH2 может значительно повысить эффективность иммунотерапии Т-клеток против этих лимфом. В одном эксперименте лечение таземетостатом плюс CAR-T-клетки позволило 100% мышей выжить в течение 40-дневного периода исследования и дольше, тогда как большинство умерло в течение 11 дней после той же дозы лечения только CAR-T.

Результаты лечения валеметостатом плюс CAR-T были схожими. Ингибирование EZH2 в сочетании с лечением биспецифическими антителами также значительно повысило выживаемость по сравнению с лечением только биспецифическими антителами.

Исследователи обнаружили, что ингибирование EZH2 усиливает эффекты иммунотерапии не только за счет того, что делает клетки лимфомы более заметными для них, но и за счет множества других механизмов, включая снижение иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток и перепрограммирование противораковых Т-клеток таким образом, что их активность становится более продолжительной.

По словам доктора Бегелина, который также является членом Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер при Медицинском центре Вейля Корнелла, в дополнение к работе, основанной на клинических испытаниях, исследователи продолжают изучать, как ингибирование EZH2 усиливает противораковые Т-клетки, и это исследование может когда-нибудь дать более точные терапевтические цели.