Органоиды опухоли головного мозга точно моделируют реакцию пациента на терапию CAR T-клетками
Впервые исследователи использовали выращенные в лаборатории органоиды , созданные из опухолей людей с глиобластомой (GBM), для точного моделирования реакции пациента на терапию CAR T-клетками в реальном времени. Реакция органоида на терапию отражала реакцию реальной опухоли в мозге пациента. То есть, если органоид, полученный из опухоли, уменьшался после лечения, то же самое происходило и с реальной опухолью пациента, согласно новому исследованию Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, опубликованному сегодня в Cell Stem Cell .
«Сложно оценить, как пациент с ГБМ реагирует на лечение, поскольку мы не можем регулярно проводить биопсию мозга, а на МРТ-снимках сложно отличить рост опухоли от воспаления, связанного с лечением», — говорит Хунцзюнь Сон, доктор философии, профессор нейронауки имени Перельмана и один из старших авторов исследования.
«Эти органоиды с большой точностью отражают то, что происходит в мозге человека, и мы надеемся, что в будущем их можно будет использовать, чтобы «узнать» сложную опухоль каждого пациента и быстро определить, какие методы лечения будут наиболее эффективными для них в рамках персонализированной медицины».
GBM — наиболее распространенный и наиболее агрессивный тип раковой опухоли мозга у взрослых. Люди с GBM обычно могут прожить всего 12–18 месяцев после постановки диагноза. Несмотря на десятилетия исследований, не существует известного лекарства от GBM, а одобренные методы лечения, такие как хирургия, облучение и химиотерапия, имеют ограниченный эффект в продлении продолжительности жизни.
Лечение, называемое CAR T-клеточной терапией, перепрограммирует Т-клетки пациента на поиск и уничтожение определенного типа раковых клеток в организме. Хотя эта терапия одобрена FDA для борьбы с несколькими видами рака крови, исследователи изо всех сил пытались создать клетки для успешного поиска и уничтожения солидных опухолей , таких как GBM. Недавние исследования показывают, что CAR T-клеточная терапия, нацеленная на два белка, ассоциированных с опухолями мозга, а не на один, может быть многообещающей стратегией для снижения роста солидных опухолей у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
«Одной из причин, по которой ГБМ так трудно лечить, является то, что эти опухоли невероятно сложны и состоят из нескольких различных типов раковых клеток, иммунных клеток, кровеносных сосудов и других тканей», — говорит соавтор исследования Го-ли Мин, доктор медицинских наук, профессор неврологии Перельмановского университета и заместитель директора Института регенеративной медицины.
«Выращивая органоид из крошечных кусочков настоящей опухоли пациента, а не из одного типа раковых клеток, мы можем отразить, как опухоль существует у пациента, а также «микросреду», в которой она растет, что является основным ограничением других моделей ГБМ».
Первая линия лечения ГБМ — хирургическое вмешательство для удаления как можно большей части опухоли. Для этого исследования исследователи создали органоиды из опухолей шести пациентов с рецидивирующей глиобластомой, участвующих в клиническом испытании фазы I для двухцелевой терапии CAR T-клетками. Выращивание достаточного количества раковых клеток в лаборатории для тестирования лечения может занять месяцы, но органоид можно создать за 2–3 недели, пока пациенты восстанавливаются после операции и до того, как они смогут начать терапию CAR T-клетками.
Через 2–4 недели после операции органоидам и пациентам одновременно вводили терапию CAR T-клетками. Они обнаружили, что реакция на лечение в органоидах коррелировала с реакцией опухолей у пациента. Когда органоид пациента демонстрировал разрушение раковых клеток Т-клетками, у пациента также наблюдалось уменьшение размера опухоли с помощью МРТ-визуализации и увеличение количества CAR-позитивных Т-клеток в спинномозговой жидкости, что указывало на то, что терапия достигла своих целей.
Распространенной проблемой при терапии CAR T-клетками для лечения ГБМ является нейротоксичность, которая возникает, когда токсичное вещество изменяет активность нервной системы и может нарушить или убить клетки мозга. Исследователи обнаружили, что уровни иммунных цитокинов, которые указывают на токсичность, были схожими как в органоидах, так и в спинномозговой жидкости пациентов. Оба уровня снизились через неделю после окончания лечения, что позволяет предположить, что органоид также может точно моделировать риск нейротоксичности у пациента и помогать врачам определять, какую дозу CAR T следует использовать.
«Это исследование показывает, что наши органоиды ГБМ являются мощным и точным инструментом для понимания того, что именно происходит при лечении опухоли мозга с помощью терапии CAR T-клетками», — сказал соавтор исследования, доктор медицины Дональд М. О'Рурк, профессор нейрохирургии им. Джона Темплтона-младшего и директор Центра передового опыта в области трансляционной терапии глиобластомы при онкологическом центре Абрамсона.
«Мы надеемся не только внедрить их в клинику для персонализации лечения пациентов, но и использовать органоиды для углубления наших знаний о том, как перехитрить и уничтожить этот сложный и смертельный рак».