Опухолевые клетки высокоагрессивных глиобластом прорастают в мозг подобно мицелию. Этому вторжению способствуют нервные клетки самого мозга, поскольку они образуют межклеточные контакты с опухолевыми клетками и передают им возбуждающие сигналы.

Используя новый метод, исследователи из Гейдельбергского университета, университетской больницы (UKHD) и Немецкого центра исследований рака (DKFZ) теперь показали, что этот контакт происходит гораздо раньше и также затрагивает больше типов нервных клеток , чем предполагалось ранее. Работа опубликована в журнале Cell .

Команда под руководством доктора Варуна Венкатарамани, невролога и руководителя исследовательской группы в UKHD, инфицировала и пометила клетки человеческой глиобластомы модифицированными вирусами бешенства и отследила, как нервные клетки, ищущие контакта, инфицировались в моделях человеческих тканей и в мозге мышей. Исследователи надеются использовать свои новые открытия для будущих методов лечения глиобластом, которые в настоящее время неизлечимы.

«Сеть опухолей делает борьбу с глиобластомами очень сложной: их невозможно полностью удалить, а их взаимосвязь делает их практически нечувствительными к лучевой терапии и химиотерапии», — говорит профессор, доктор Вольфганг Вик, медицинский директор отделения неврологии UKHD.

«Каждое новое понимание того, как «тикают» эти опухоли и где могут быть их слабые места , является ценным шагом в разработке будущих методов лечения». Несмотря на современные терапевтические стратегии, средний показатель выживаемости пациентов с диагнозом глиобластома составляет менее двух лет.

Играть

00:16
00:23
Немой

Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
Динамическое исследование отдельной опухолевой клетки и нейронного коннектома, связанного с опухолью в целом, в глиобластоме. (A) Метод разреженной маркировки глиобластомы в совместной культуре нейронов и опухолевых клеток позволяет отслеживать отдельную клетку глиобластомы. (B) Метод плотной маркировки глиобластомы в совместной культуре нейронов и опухолевых клеток для отображения всего нейронного коннектома. Кредит: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.002

Вирус бешенства распространяется из инфицированных опухолевых клеток в нервные клетки, ищущие контакта
Идея доктора Венкатарамани заключалась в использовании вируса , специализирующегося на заражении нервной системы , для борьбы с опухолевыми клетками: вирусы бешенства обычно передаются через укус инфицированного животного и поражают нервные клетки. Из раны от укуса они мигрируют по нервным связям в мозг, где вызывают опасное для жизни воспаление.

«Мы использовали способность вирусов бешенства передаваться от одной нервной клетки к другой через точки контакта», — говорит невролог.

Изменения в геноме вируса гарантируют, что вирусы переходят только из опухолевой клетки в непосредственно связанные с ней нервные клетки. Передача от них к другим нервным клеткам невозможна. Кроме того, модифицированный вирус переносит генетический код для флуоресцентных белков, что делает видимыми как опухолевые клетки, так и их прямых партнеров по контакту.

«При использовании предыдущих методов эти межклеточные контакты можно было отследить только в непосредственной близости от опухоли. С помощью вирусов бешенства мы теперь также можем видеть контактных партнеров, которые соединяются с опухолевыми клетками на больших расстояниях посредством длинных клеточных отростков», — говорит Свенья Тецлафф из команды доктора Венкатарамани, один из двух ведущих авторов статьи.

«Теперь мы можем составить карту всей сети связей опухоль-нерв в мозге».

Графическая аннотация. Кредит: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.002
Агрессивный инвазивный рост даже на самых ранних стадиях заболевания
Молекулярное отслеживание контактов показало, что опухолевые клетки чрезвычайно быстро соединяются с нервными клетками. Задолго до того, как опухоль становится видимой с помощью клинической визуализации, и задолго до возникновения неврологических расстройств, раковые клетки уже связаны с нейронными сетями.

«Мы этого не ожидали. Это означает, что агрессивный рост этих опухолей мозга происходит на очень ранней стадии, задолго до первых признаков заболевания», — говорит Экин Рейхан, младший научный сотрудник медицинского факультета Гейдельберга и также первый автор статьи.

Кроме того, новый метод визуализации более удаленных партнеров по контакту впервые выявил несколько различных типов нервных клеток. Однако особую роль, по-видимому, играют так называемые ацетилхолинергические нервные клетки, которые важны для процессов памяти и внимания. В экспериментах на животных рост опухолей замедлялся, когда опухолевые клетки были генетически модифицированы таким образом, что они больше не могли получать сигналы от этих нервных клеток.

Сочетание радиации и таргетных препаратов может улучшить терапию
Тесные контакты со здоровыми нервными клетками также помогают опухолевой сети лучше переносить облучение, даже если основная опухоль в зоне основного облучения погибает, как обнаружили ученые: у мышей облучение увеличивало нейронную активность, поэтому больше возбуждающих сигналов достигало оставшихся опухолевых клеток и, таким образом, подпитывало их распространение. Когда исследователи подавляли повышенную активность нервных клеток с помощью специфического препарата от эпилепсии, радиотерапия оказывала более продолжительный эффект, и глиобластома регенерировала гораздо медленнее.

«Это может быть очень актуально для терапии», — говорит доктор Венкатарамани. «Однако, поскольку результаты экспериментов на животных не могут быть перенесены 1:1 на людей, мы узнаем наверняка только после клинических испытаний с участием пациентов».

Модифицированные вирусы бешенства также могут быть использованы для блокирования нервных клеток, контактирующих с опухолью. Команда показала, что это в принципе возможно. Однако все еще необходимы обширные модификации вируса, прежде чем его можно будет использовать на людях.