Исследователи из Northwestern Medicine обнаружили новые молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушения регуляции репарации ДНК в клетках рака предстательной железы. Эти результаты могут помочь в разработке новых таргетных методов лечения для пациентов, которые стали устойчивыми к стандартному лечению, согласно недавнему исследованию, опубликованному в журнале Science Advances .

Ци Цао, доктор философии, и Энтони Дж. Шеффер, доктор медицины, профессор урологии, были старшими авторами исследования.

Повреждение ДНК является естественным явлением в клетках, вызванным различными внутриклеточными и внешними стрессорами. Однако, если его не устранить, это повреждение может привести к генетическим мутациям, которые могут привести к развитию различных заболеваний, включая рак.

В текущем исследовании команда Цао изучила несколько линий клеток рака простаты человека и обнаружила, что белок EZH2 напрямую метилирует и регулирует активность поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP1), важнейшего фермента, участвующего в восстановлении ДНК. EZH2 — это известный онкоген, обнаруженный в солидных опухолях, а также был идентифицирован как репрессор транскрипции.

Ученые обнаружили, что роль этого метилирования, опосредованного EZH2, двояка. С одной стороны, оно подавляет каталитическую активность PARP1 и связанное с ней восстановление повреждений ДНК. С другой стороны, оно также защищает клетки от чрезмерного потребления никотинамидадениндинуклеотида — кофермента, необходимого для клеточного метаболизма — во время формирования повреждений ДНК.

Кроме того, исследователи обнаружили, что метилирование, опосредованное EZH2, регулирует транскрипционную и онкогенную активность PARP1, отчасти нарушая взаимодействие между PARP1 и геном E2F1, который, как известно, высоко экспрессируется в раковых клетках, а также активность факторов транскрипции E2F1.

Полученные результаты демонстрируют, как EZH2 напрямую модулирует активность PARP1 во время восстановления поврежденной ДНК и прогрессирования рака, что основывается на результатах предыдущей работы лаборатории Цао.

По словам авторов, исследование также предполагает, что одновременное воздействие на EZH2 и PARP1 может быть перспективным терапевтическим подходом для пациентов с раком, у которых развилась резистентность к ингибиторам PARP1.

«Ингибиторы EZH2 и PARP1 синергически подавляют рост рака простаты», — сказал Цао. «Поэтому нам приходится воздействовать на них одновременно, чтобы достичь наилучшей терапевтической эффективности».

«Ингибиторы PARP1 были одобрены FDA для лечения различных типов рака, включая рак молочной железы и рак предстательной железы, но они используются только при типах рака с дефицитом гомологичной рекомбинации , например, мутациях BRCA1 и BRCA2», — сказал Циншу Мэн, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Цао и один из первых авторов исследования.

«Поэтому люди пытаются найти более широкие способы использования ингибиторов PARP1 при различных типах рака, и именно поэтому мы учитываем важность комбинации EZH2 и PARP1».