Пары помогают исследователям обнаружить ген, который может обеспечить защиту от COVID-19
Во время пандемии COVID-19 любопытство медработника Марии Терезы Малейрос Сапиензы было вызвано ее иммунитетом к SARS-CoV-2: ее муж, врач Марсело Сапиенза, был инфицирован дважды (в апреле 2020 года и январе 2022 года), но она оставалась совершенно здорова и не имела симптомов, хотя находилась в непосредственном контакте с ним до обоих случаев заражения.
Это любопытство побудило Сапиенца присоединиться к исследованию серодискордантных пар, проводимому Центром исследований генома человека и стволовых клеток (HUG-CELL) и организованному Университетом Сан-Паулу (USP). Серодискордантные пары называются так, потому что один из супругов или партнеров инфицирован, а другой остается бессимптомным, хотя оба подвергаются воздействию вируса и не используют никакой специальной защиты.
В исследовании был проанализирован генетический материал 86 пар, включая Сапиенца. Только шесть из них оставались серодискордантными на протяжении всей пандемии, и во всех шести случаях партнер-мужчина был повторно инфицирован (подтверждено ПЦР), в то время как партнер-женщина оставалась неинфицированной или бессимптомной.
Результаты исследования представлены в статье, опубликованной в журнале Frontiers in Cellular and Infection Microbiology .
Когда исследователи проанализировали образцы крови этих пар, они обнаружили, что у женщин, которые были невосприимчивы к вирусу, наблюдалась повышенная экспрессия гена IFIT3 (интерферон-индуцируемый белок с тетрапептидными повторами 3) по сравнению с их партнерами-мужчинами. Экспрессия гена у симптоматически инфицированных женщин соответствовала таковой у мужчин.
«Этот ген является частью противовирусного ответа. В предыдущих исследованиях он был описан как связанный с защитой от других вирусных заболеваний, таких как лихорадка денге, гепатит В и аденовирус. Однако в нашем исследовании нам впервые удалось продемонстрировать эту защиту за пределами теории, поскольку крайне маловероятно, что все шесть женщин не подверглись воздействию SARS-CoV-2 в условиях, включающих совместное проживание в одной спальне и уход за инфицированными мужьями», — сказал Матеус Видигал, первый автор статьи. Исследование было его постдокторским проектом.
Ген IFIT3 кодирует белок с таким же названием, который связывается с РНК вируса, подавляя его репликацию и предотвращая заражение путем блокирования инвазии клеток .
«Вирус проникает в одну или две клетки, но процесс репликации, прорыва через клеточную мембрану и проникновения в максимально возможное количество других клеток, прерывается на очень ранней стадии. Белок IFIT3 «прилипает» к вирусной РНК, предотвращая ее репликацию. Дело не в том, что эти женщины не были инфицированы. Они были инфицированы, но вирус почти не размножался внутри их клеток, и поэтому у них не развилась болезнь», — объяснил Видигал.
Новая цель
Изучение серодискордантных пар началось в 2020 году, когда пандемия достигла Бразилии. На первом этапе исследователи проанализировали экзом (кодирующую белок часть генома) 86 пар, обнаружив разницу в двух генах между устойчивыми и инфицированными партнерами. Эти варианты, по-видимому, привели к образованию молекул, которые ингибировали активацию естественных клеток-киллеров (NK) только у инфицированных партнеров . NK-клетки — это лимфоциты врожденной иммунной системы, которые контролируют опухоли и микробные инфекции.
Во время пандемии в группе добровольцев, набранных для исследования, произошло несколько случаев повторного заражения, и только шесть женщин остались устойчивыми. Для изучения защитных механизмов исследователи дважды анализировали образцы крови этих пар: в 2020 году, вскоре после первого заражения мужчин, и в 2022 году, после их второго заражения. Стоит отметить, что во втором случае участники уже получили две дозы вакцины от COVID-19.
«В ходе анализа этих образцов мы изолировали мононуклеарные клетки периферической крови, в основном лимфоциты и моноциты, и стимулировали их в лаборатории синтетическим вирусным агентом, который имитирует SARS-CoV-2. Этот эксперимент показал, что клетки резистентных женщин сверхэкспрессировали IFIT3 по сравнению с клетками их партнеров-мужчин и [контрольной] группой из пяти женщин, у которых развился COVID-19», — сказал Видигал.
Помимо удовлетворения любопытства Сапиенц, исследование дало и другие важные результаты, такие как возможность того, что IFIT3 может быть новой целью для терапии, направленной на усиление врожденного иммунного ответа на ряд вирусов. Защита, обеспечиваемая сверхэкспрессией этого гена, является не только частью ответа на SARS-CoV-2.
«Главным результатом этого исследования, несомненно, является открытие биомаркера устойчивости к вирусу. Дизайн исследования позволяет нам быть почти полностью уверенными в том, что женщины подверглись воздействию вируса и проявили устойчивость. Мы также воспроизвели в лаборатории то, что могло произойти в их клетках, когда они вступили в контакт с SARS-CoV-2», — сказал Эдесио Кунья Нето, соавтор статьи, профессор Медицинской школы Университета Сан-Паулу (FM-USP) и научный сотрудник Института сердца (INCOR).
«Теперь нам необходимо расширить наши знания о биологии резистентности, например, узнать больше о механизмах, которые приводят к сверхэкспрессии IFIT3. Таким образом, помимо этого важного открытия, еще предстоит ответить на множество вопросов, поднятых нашим исследованием».