Обнаружена слабость защиты от рака легких — фермент, который усиливает метаболизм раковых клеток
Рак легких — особенно сложная форма рака. Он часто поражает неожиданно и агрессивно, без предупреждения, и может непредсказуемо изменять форму, чтобы избежать лечения.
Хотя исследователи получили важные знания об основах биологии рака легких , некоторые молекулярные механизмы этого заболевания остаются неясными.
Теперь группа под руководством ученых из Гарвардской медицинской школы достигла успехов в понимании того, как генетический дефект при некоторых видах рака легких изменяет метаболизм раковых клеток, подпитывая болезнь.
Работая с мышиными моделями и человеческими раковыми клетками, исследователи идентифицировали метаболический фермент GUK1 в раке легких, содержащий изменение в гене ALK. Их эксперименты показали, что GUK1 играет важную роль в усилении метаболизма в опухолевых клетках, помогая им расти.
Результаты исследования, опубликованные 6 февраля в журнале Cell , дают более ясную картину того, как работает метаболизм при раке легких.
По словам ученых, это исследование может подготовить почву для разработки методов лечения, нацеленных на GUK1, с целью сдерживания роста рака.
Рак легких: грозный враг
Соавтор статьи Хайме Шнайдер, работающий торакальным онкологом в Массачусетской больнице общего профиля, регулярно лечит пациентов с раком легких и своими глазами видит, насколько агрессивной и стойкой может быть эта болезнь.
«Огромный процент пациентов, которых я вижу в клинике, в течение некоторого времени чувствуют себя хорошо при использовании доступных в настоящее время методов лечения, но в конечном итоге наступает рецидив», — говорит Шнайдер, который также является преподавателем клеточной биологии в HMS.
Рак легких является основной причиной смерти от рака в Соединенных Штатах и во всем мире, и, как отметил Шнайдер, число случаев заболевания растет среди никогда не куривших и бывших малокурящих людей по причинам, которые до сих пор плохо изучены.
Пациенты Шнайдер, многие из которых пожертвовали образцы опухолей для исследования, вдохновили ее узнать больше о молекулярных основах заболевания.
«Нам необходимо мыслить нестандартно, чтобы лучше понять биологию заболевания при раке легких и определить новые терапевтические цели», — сказала она.
Шнайдер присоединился к лаборатории старшего автора Марсии Хайгис, профессора клеточной биологии в Институте Блаватника в HMS, которая изучает, как метаболические сдвиги могут ускорить старение и привести к болезням. Работая в лаборатории Хайгис, Шнайдер связался с соавтором Киран Курми, тогда научным сотрудником, имеющим опыт в биохимии и сигнализации раковых клеток.
Хайгис объяснил, что раковые клетки должны изменить свой метаболизм, чтобы продолжать расти и выживать в условиях атак со стороны иммунной системы и методов лечения рака.
«Наша цель состояла в том, чтобы понять, как определенные аберрации генов раковых клеток могут напрямую перестраивать метаболические пути, способствуя росту рака », — сказала она.
Хейгис считает, что раковый метаболизм является новой областью в исследовании рака, которая может послужить основой для разработки нового поколения прецизионных методов лечения рака, направленных непосредственно на клеточные процессы, запускающие рост опухоли.
Метаболические детективы берутся за дело
Исследователи приступили к изучению рака легких, вызванного изменением в гене ALK, которое приводит к производству аномального белка ALK. Во-первых, они провели скрининг метаболических белков, присутствующих в этих ALK-положительных видах рака, и определили GUK1 как один из представляющих особый интерес.
«Мы были действительно заинтригованы тем, что означает взаимодействие между ALK и GUK1, и, как детективы по метаболизму, мы проследили это», — сказал Хейгис.
Затем они провели серию экспериментов на мышах и раковых клетках, полученных от пациентов, чтобы изучить вклад GUK1 в метаболические изменения в ALK-положительных раковых клетках.
Ученые определили, что GUK1 — это фермент, который помогает аномальным белкам ALK производить молекулу GDP, предшественника богатой энергией молекулы GTP, которая нужна раковым клеткам для таких задач, как деление и производство белков. Когда исследователи отключили GUK1, рост раковых клеток значительно замедлился, что говорит о том, что ALK-положительные раковые клетки становятся сильно зависимыми от этого фермента как от молекулярного топлива для своих злодеяний.
«GUK1 оказался метаболическим дефектом в этой подгруппе рака легких, который способствует росту и выживанию опухоли», — сказал Шнайдер.
Группа исследователей также обнаружила доказательства повышенного уровня GUK1 при дополнительных подтипах рака легких, что позволяет предположить, что этот фермент может играть роль в возникновении рака легких, вызванного другими генетическими дефектами.
«Сосредоточившись на базовой биологии рака легких, мы смогли выявить новый метаболический механизм, который играет важную роль в этом заболевании», — сказал Хейгис.
Только начало
Исследователи отмечают, что еще многое предстоит узнать о GUK1 при раке. Они заинтересованы в изучении того, сколько типов рака каким-либо образом управляются GUK1. Они также хотят более подробно изучить, как ингибирование GUK1 влияет на раковые клетки. Наконец, учитывая, что многие пациенты с раком легких в конечном итоге рецидивируют, они хотят изучить, помогает ли GUK1 раковым клеткам метаболически перепрограммировать себя, чтобы обойти лечение, и если да, то каким образом.
Если GUK1 действительно является ключевым ферментом, который обеспечивает различным видам рака метаболический импульс, необходимый им для быстрого и устойчивого роста, он может стать привлекательной целью для новых методов лечения рака.
«Мы надеемся, что выявление отдельных метаболических уязвимостей, таких как GUK1, откроет новые возможности для терапевтического воздействия на онкологических пациентов в будущем», — сказал Шнайдер.