Как здоровые стволовые клетки превращаются в рак полости рта
По данным Американского онкологического общества, в США ежегодно диагностируют рак ротовой полости почти у 60 000 человек, и число новых случаев продолжает расти. Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, как здоровые стволовые клетки превращаются в раковые стволовые клетки на самых ранних стадиях заболевания.
Рак полости рта, также известный как плоскоклеточный рак головы и шеи, поражает рот, горло, нос, пазухи и голосовой аппарат. Рак пускает корни в эпителиальных клетках , верхнем слое клеток, выстилающих эти полости. Около 30% случаев рака полости рта вызваны вирусом папилломы человека (ВПЧ).
Активируя сигнальный белок YAP (yes-ассоциированный белок, фактор транскрипции, обычно участвующий в поддержании стволовых клеток и стимуляции роста) в сочетании с онкогенами ВПЧ (генами, которые ингибируют нормальное подавление роста опухоли), исследователи запустили каскад клеточных и молекулярных изменений , которые перепрограммировали нормальные стволовые клетки в раковые в мышиной модели.
Исследователи использовали несколько современных технологий, чтобы проследить развитие изменений, которые трансформировали здоровые стволовые клетки в раковые стволовые клетки на уровне отдельной клетки.
Исследование, опубликованное в Nature Communications , является первым, в котором такие технологии, как трассировка клеток (маркировка клеток для отслеживания их пролиферации с течением времени) и мультиомика (анализ молекулярных данных геномики, транскрипции РНК, экспрессии белков , эпигенетических изменений и клеточных метаболитов для понимания развития заболеваний) используются на уровне отдельных клеток для отслеживания в реальном времени развития этих изменений в живом организме.
«Мы можем точно понять, как происходит переход от одного состояния клетки к другому, и определить самые ранние события в зарождении опухоли, а не конечную стадию рака», — сказал старший автор Дж. Сильвио Гуткинд, доктор философии, заслуженный профессор и заведующий кафедрой фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и заместитель директора по фундаментальной науке Онкологического центра имени Мурса при Калифорнийском университете в Сан-Диего.
Исследователи обнаружили, что активация YAP в сочетании с онкогенами ВПЧ:
привело к инвазивному раку всего за 10 дней;
вызвали потерю нормальной идентичности клеток за счет остановки нормальной дифференцировки клеток, что привело к приобретению более подвижного и инвазивного состояния;
способствовали неограниченной пролиферации клеток, способствуя эпигенетическим изменениям и стимулируя пути, связанные с ростом, выживанием и миграцией клеток карциномы; и
Это привело к секреции факторов, которые привлекали и перепрограммировали иммунные клетки для разрушения тканевых барьеров, избегания иммунного обнаружения и облегчения инвазии опухолевых клеток.
Гуткинд говорит, что следующим шагом будет использование тех же технологий для понимания того, что приводит к прогрессированию нормальных стволовых клеток в раковые стволовые клетки при ВПЧ-отрицательных раковых заболеваниях полости рта, которые чаще всего встречаются у курильщиков и пожилых пациентов. Его команда также изучает, могут ли недавно разработанные препараты, блокирующие функцию YAP, предоставить новые варианты лечения рака полости рта.
Он добавляет, что исследование прокладывает путь к разработке терапевтических средств для воздействия на рак, положительный на ВПЧ, на самых ранних стадиях. Он отмечает, что существующий препарат метформин, недорогой препарат, который долгое время использовался для контроля уровня сахара в крови у пациентов с диабетом, является одним из перспективных кандидатов. В настоящее время в Калифорнийском университете в Сан-Диего проводятся клинические испытания, чтобы проверить, влияет ли метформин на YAP, например, у пациентов с предраковыми заболеваниями полости рта.