Ученые раскрыли причину внезапной неожиданной смерти при эпилепсии
В Соединенных Штатах почти три миллиона взрослых в возрасте 18 лет и старше сообщили о наличии активной эпилепсии в 2021 и 2022 годах. SUDEP (внезапная неожиданная смерть при эпилепсии), однако, встречается редко, встречается у одного из 1000 человек и приводит, по оценкам, к 3000 смертей в год. Его редкость окутала его тайной, хотя некоторые теории указывают на то, что припадки нарушают работу сердца и дыхания, в конечном итоге приводя к смерти.
Теперь ученые из Южного методистского университета приближаются к некоторым ответам, проливая свет на то, что может происходить в мозге при поражении SUDEP.
В исследовании, опубликованном в журнале Brain Communications , ученые идентифицировали нейроны в кортиколимбической системе мозга, состоящей из областей, управляющих всем — от эмоций до частоты сердечных сокращений , — которые лежат в основе синдрома внезапной смерти (СВСЭП).
Когда в этих нейронах отсутствовал белок, регулирующий электрическую активность , называемый Kv1.1, у мышей наблюдались судороги и проблемы с дыханием и функцией сердца. В случае одной мыши исследователи наблюдали полное событие SUDEP с проблемами дыхания, за которыми последовала сердечная недостаточность , что соответствовало моделям, ранее наблюдавшимся у людей.
«Хотя модели животных не являются идеальными заменителями людей, эти результаты выделяются, поскольку они затрагивают корень SUDEP, по крайней мере, для одного типа редкой генетической мутации, ответственной за эпилепсию », — сказал доктор Майкл Привитера, директор Центра эпилепсии в Институте неврологии Гарднера при Университете Цинциннати, который не принимал участия в новом исследовании.
Поиск мозга
Уже более века известно, что эпилепсия — долгосрочное заболевание мозга, характеризующееся аномальными электрическими сигналами, вызывающими приступы, — несет риск смерти. В 20 веке стало ясно, что многие смерти, связанные с эпилепсией, происходят неожиданно и при благоприятных обстоятельствах. Это явление, называемое внезапной неожиданной смертью при эпилепсии (или сокращенно SUDEP), было официально определено в 1997 году.
«У людей может быть SUDEP в любом возрасте», — сказал Привитера, независимо от того, насколько они здоровы. Факторы риска включают неконтролируемые приступы и плохое соблюдение режима приема лекарств или когда люди не принимают свои лекарства по назначению, объяснил Привитера. Он добавил, что мужчины подвержены немного большему риску, чем женщины, хотя большой разницы нет.
В 2013 году знаковое исследование «Смертность в отделении мониторинга эпилепсии» дало новый взгляд на SUDEP. В исследовании сообщалось о 16 случаях SUDEP и девяти случаях, близких к ним, из 147 отделений мониторинга эпилепсии в Европе, Израиле, Австралии и Новой Зеландии.
В исследовании показано, что существует ряд событий, которые, как правило, происходят при синдроме SUDEP: тонико-клонические припадки, при которых человек теряет сознание, у него напрягаются и подергиваются мышцы, за которыми следуют проблемы с дыханием и сердечная недостаточность, что приводит к смерти.
«Исследование показало, что, по-видимому, дыхание останавливается в какой-то короткий промежуток времени после приступа, а затем сердце останавливается», — сказал Эдвард Гласскок, профессор биологии в Южном методистском университете, который руководил новым исследованием.
«Это заставило всех обратить внимание на дыхание, а не на сердце, поскольку долгое время считалось, что припадки могут стать причиной смертельной сердечной аритмии».
Но базовый биологический механизм связи мозга-легких-сердца оставался неуловимым. То, что ученым удалось собрать воедино, получено в ходе исследований на животных, в частности, на типе мышей, генетически модифицированных для отсутствия гена под названием Kcna1. Этот ген кодирует белок Kv1.1, который помогает регулировать электрическую активность, контролируя поток калия в нейроны и из них.
У мышей, у которых отсутствует Kv1.1, наблюдаются черты, схожие с чертами людей, больных эпилепсией, и тех, кто перенес SUDEP: частые припадки и проблемы с дыханием, которые возникают перед проблемами с сердцем. (Мутации в Kcna1 встречаются у людей, но редко, говорит Привитера.)
Для своего исследования Келси Паульхус, первый автор исследования и научный сотрудник SMU, и Гласскок исследовали, было ли удаление Kv1.1 из нейронов достаточным, чтобы вызвать проблемы с дыханием, сердцем и судорогами, связанные с SUDEP. Если это так, то какие именно нейроны и в каких путях мозга были затронуты в первую очередь?
Используя мышь, у которой отсутствовал ген Kcna1, но при этом был удалён из нейронов в мозге мыши, Паульюс и Гласскок обнаружили, что этого достаточно, чтобы вызвать эпилепсию, раннюю смерть и проблемы с дыханием и функцией сердца.
Затем они создали мышей, у которых отсутствовал Kv1.1 в областях переднего мозга, где этот белок обычно в изобилии. К этим областям относятся неокортекс (у людей он отвечает за высшие функции мозга, такие как обучение и сознание), гиппокамп (играет важную роль в обучении и памяти) и миндалевидное тело (ключ к эмоциональной обработке).
Затем в мозг и сердце мышей были имплантированы провода для измерения и записи электрических сигналов, а затем животных поместили в камеру плетизмографии, где отслеживали их дыхание.
Как и ожидалось, у них случились спонтанные припадки и сопутствующие проблемы с сердцем и легкими. Одна мышь умерла от SUDEP.
«Это было действительно редкостью, потому что мы делаем эти записи дыхания только в течение шести-восьми часов за раз», — сказал Паульхус. «Я чувствую себя очень счастливым, что... мы смогли это уловить, потому что это действительно важная информация».
При картировании электрической активности мозга Паульюс и Гласскок обнаружили, что возбуждающие нейроны в кортиколимбической системе запускают цепную реакцию SUDEP. Возбуждающие нейроны, как следует из их названия, возбуждают другие нейроны, тогда как тормозные нейроны подавляют электрическую активность.
Гипотеза Паульхуса и Гласскока заключается в том, что во время синдрома внезапной смерти кортиколимбическая система влияет на автономную нервную систему — сеть нервов, которые отвечают за бессознательные функции организма, такие как сердцебиение и дыхание.
«Мы знаем из разных экспериментов, что если манипулировать кортиколимбической системой, это может повлиять на работу сердца и легких», — сказал Паульхус. «Мы также знаем, что она напрямую связана со стволом мозга, так что это был действительно важный аспект, почему мы сосредоточились на этом».
Необходимы дальнейшие исследования.
«Хотя эти результаты раскрывают некоторые невидимые механизмы SUDEP, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, справедлив ли этот механизм для эпилепсии, вызванной другими генетическими причинами или факторами, такими как черепно-мозговая травма», — сказал Роберт Хант, директор Центра исследований эпилепсии Калифорнийского университета в Ирвайне, который не принимал участия в исследовании.
«Следующий вопрос будет: можем ли мы остановить SUDEP?» — сказал Хант. «Если мы можем это сделать, то можем ли мы отделить приступ хотя бы от сердечных и легочных событий? Тогда следующий вопрос будет: если мы можем это сделать, предотвращает ли это SUDEP? Можем ли мы создать инструменты и технологию?»
Привитера отметил, что внутричерепные устройства, подающие электрические импульсы для коррекции аномальной электрической активности мозга, набирают популярность в лечении эпилепсии и, возможно, в профилактике SUDEP.
«Например, есть некоторые косвенные доказательства того, что имплантация стимуляторов блуждающего нерва не избавляет многих людей от припадков, но, судя по клиническим испытаниям , риск возникновения синдрома внезапной смерти (СВСЭП) несколько снизился», — сказал Привитера.
Паульюс и Гласскок признают, что их открытие — лишь вершина айсберга. Но они надеются расширить свои выводы, чтобы обнаружить биомаркеры, которые определяют, где связь между мозгом, сердцем и легкими нарушается в их моделях эпилепсии. Такие биомаркеры могли бы однажды помочь людям с эпилепсией и их семьям лучше справляться с этим заболеванием и ориентироваться в нем — надеемся, без страха перед SUDEP.
«Одна из вещей, которую я хотел бы подчеркнуть, заключается в том, что самые блестящие умы преданы попыткам разобраться в этом», — сказал Паульхус. «Столько людей преданы этому и пытаются сделать огромные шаги. Я думаю, что с той скоростью, с которой идут исследования, мы как область можем добиться действительно значительного прогресса».