Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — широко известные как плохой холестерин — давно находятся на радаре ученых как основной фактор, способствующий сердечным заболеваниям. Но эти микроскопические возмутители спокойствия скрывают свою внутреннюю работу за лабиринтом сложности. То есть, до сих пор.

В новом исследовании, опубликованном в Nature , исследователи из Университета Миссури впервые раскрыли конкретную форму и структуру одного из самых важных и сложных белков организма: ApoB100. Действуя как своего рода молекулярный экзоскелет, этот белок обволакивает частицы ЛПНП, позволяя им перемещаться по кровотоку, обнаружили исследователи.

Это открытие может однажды привести к созданию новых препаратов, воздействующих на ЛПНП, что обеспечит более точное лечение высокого уровня холестерина и заболеваний сердца, а также потенциально снизит побочные эффекты широко назначаемых лекарств, таких как статины.

Основные инструменты для микроскопического белка
Исследователи Захари Берндсен и Кит Кэссиди были наняты в Миццу из-за их знаний в области криоэлектронной микроскопии — метода, который использует электроны для определения трехмерной структуры биологических молекул.

Этот опыт в сочетании со значительными инвестициями в инфраструктуру Mizzou, в частности в центр электронной микроскопии в здании Roy Blunt NextGen Precision Health, сделал их последнее открытие возможным.

Играть

00:00
00:21
Немой

Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
MDFF-уточнение структуры NTD и β-пояса. Видео, демонстрирующее последовательное MDFF-уточнение доменов NTD и β-пояса apoB100 в высококонтурную крио-ЭМ-карту. Видео подготовлено с использованием VMD. Кредит: Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08467-w
«Эти криоэлектронные микроскопы позволяют нам видеть вещи с гораздо более высоким разрешением, чем традиционные микроскопы, знакомые большинству из нас», — сказал Берндсен, доцент Медицинской школы Миссури.

«Вместо того, чтобы просто видеть форму клетки, например, эти инструменты теперь позволяют нам видеть, каковы формы отдельных белков, которые в тысячи раз меньше типичной клетки, и именно так мы сделали наше недавнее открытие. То, что эта технология означает для научного прогресса, невероятно, и мы благодарны Mizzou за то, что он инвестировал и в нас, и в наши исследования».

После того, как биохимик Берндсен использовал криоэлектронный микроскоп высотой почти в два этажа , чтобы выяснить, как структурирован ApoB100, его соавтор Кэссиди, физик из Колледжа искусств и наук, нарисовал еще более подробную картину белка, используя комбинацию искусственного интеллекта и коллекции мощных суперкомпьютеров Миццоу под названием Hellbender, которая позволяет исследователям обрабатывать огромные объемы данных с рекордной скоростью.

«Мы часто думаем, что холестерин — это нечто исключительно плохое, но на самом деле это очень полезная и благотворная молекула, участвующая во многих важных процессах в организме, таких как выработка гормонов и поддержание текучести клеточных мембран», — говорит Кэссиди, доцент кафедры биологической физики.

«Интегрировав нейронную сеть искусственного интеллекта AlphaFold с изображениями, полученными с помощью криоэлектронной микроскопии, мы смогли получить еще более подробную и высокоразрешенную картину структуры ApoB100. В идеале это может привести к более целенаправленному лечению, которое снизит риски, связанные с сердечными заболеваниями, не влияя на все преимущества, которые холестерин приносит организму».

Берндсен мгновенно замораживает образцы с помощью жидкого азота. Кредит: Университет Миссури
Фундаментальная наука, общее влияние
По словам Берндсена, это открытие не только помогает исследователям лучше понять фундаментальные аспекты метаболизма жиров и холестерина, но и может привести к разработке более совершенных и специфичных методов тестирования и лечения «плохого» холестерина.

«Самые распространенные способы проверки уровня холестерина в настоящее время не очень специфичны», — сказал он. «В будущем, если мы сможем проверить, сколько копий этого ApoB100 находится в вашей крови, это будет более точным показателем риска сердечных заболеваний».

У Берндсена и Кэссиди в семейном анамнезе есть случаи заболеваний сердца — основной причины смерти во всем мире, — поэтому их исследование носит личный характер.

«Мы пытаемся преодолеть разрыв между фундаментальной наукой, которой мы занимаемся сейчас, и прикладными преимуществами для здоровья в будущем», — сказал Берндсен. «Наша работа может помочь принести пользу здоровью широких слоев населения, поэтому то, что мы делаем, очень полезно».