Может ли лекарство от сердечной недостаточности эффективно лечить смертельную форму рака яичников? Ученые надеются, что ответ будет «да»
По данным Всемирной организации здравоохранения, рак яичников является самым смертоносным гинекологическим злокачественным заболеванием в мире. Заболеваемость и смертность от него растут: в настоящее время ежегодно регистрируется более 300 000 новых случаев заболевания и 200 000 смертей.
Среди этих видов рака есть тип опухоли высокой степени злокачественности, который скрытен, часто устойчив к лекарствам и неизбежно сложен. Хуже того, нет надежных методов лечения, которые могли бы заставить злокачественные опухоли яичников высокой степени злокачественности перейти в долгосрочную ремиссию. Но экспериментальное лекарство анализируется для этой формы рака в исследованиях, проводимых Penn Ovarian Cancer Research Center в Университете Пенсильвании.
Этот препарат — колфорзин даропате — все еще находится на ранней стадии лабораторных исследований и еще не был испытан на женщинах с раком яичников. И несмотря на свою новизну в гинекологической онкологии , это известный фармацевтический препарат, который используется в качестве одобренного препарата с середины 1990-х годов для лечения острой сердечной недостаточности . Биологи-онкологи надеются в конечном итоге перепрофилировать этот препарат для лечения исключительно летального подтипа опухоли.
Тип рака яичников, привлекающий внимание исследователей, официально известен как высокодифференцированный серозный рак яичников, или HGSOC. Врачи также называют его эпителиальным высокодифференцированным серозным раком яичников.
Среди подтипов рака яичников HGSOC поражает большую часть женщин и имеет чрезвычайно неблагоприятную репутацию из-за высоких показателей рецидивов и низкой выживаемости. Кроме того, HGSOC не имеет ранних биомаркеров обнаружения и с трудом поддается лечению.
Изображения подкожных опухолей HEYA8 и графики индивидуальной внутрибрюшинной кинетики опухолей. Кредит: Science Signaling (2024). DOI: 10.1126/scisignal.ado8303
«Эпителиальная серозная карцинома яичников высокой степени злокачественности является наиболее распространенным и самым смертоносным подтипом рака яичников, на его долю приходится около 70% диагностированных случаев и 75% смертей от рака яичников», — пишет исследователь рака доктор Мэтью Дж. Кнарр из Исследовательского центра рака яичников Пенсильванского университета и ведущий автор нового анализа.
«Высокий уровень смертности обусловлен отсутствием ранних симптомов, в результате чего у 80% пациентов заболевание диагностируется на поздних стадиях, часто после метастатического распространения по всей брюшной полости», — добавил Кнарр, отметив, что 80% этих видов рака рецидивируют в течение пяти лет.
Сообщая о результатах исследования в журнале Science Signaling , Кнарр и группа биологов-онкологов подчеркнули, что для этого трудно поддающегося лечению рака крайне необходимы новые терапевтические средства. И именно поэтому важно не оставить камня на камне, по словам защитников прав пациентов с раком яичников, которые хвалят усилия, подобные усилиям команды Пенна, которая искала что-то новое в существующей фармакопее.
Кнарр и коллеги исследовали воздействие колфорсина даропата на клеточные линии и на животных моделях. Их исследование показало, что сердечный препарат может убивать клетки рака яичников и уменьшать опухоли в сочетании со стандартным химиотерапевтическим агентом цисплатином. Лекарство также имеет дополнительное преимущество, поскольку действует только на раковые клетки, оставляя здоровые ткани нетронутыми.
«Учитывая, что клетки рака яичников имеют тенденцию метастазировать в виде устойчивых к лекарственным препаратам сфероидов, мы также хотели определить, может ли колфорзина даропате вызывать остановку клеточного цикла и/или гибель клеток в сфероидах HGSOC», — продолжил Кнарр.
Сфероиды рака яичников — это твердые сферические скопления раковых клеток, которые появляются по мере прогрессирования заболевания. Сфероиды могут распространяться по всей брюшной полости и прикрепляться к тканям.
Рецидивы случаются часто, даже если у пациента HGSOC изначально положительный ответ на стандартную терапию платиной/таксаном. Рецидивирующие химиорезистентные опухоли имеют ограниченные возможности лечения , добавил Кнарр, отметив, что экспериментальная терапия вызвала научный интерес не только потому, что она может предложить новый вариант, но и потому, что она предлагает уникальный механизм действия.
Колфорсин даропат действует, подавляя связанный с раком белок, известный как MYC, который имеет тенденцию быть гиперактивным при HGSOC. Сердечный препарат, по-видимому, снижает активность MYC.
Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как колфорсин даропате, экспериментальное соединение при раке яичников, снижает уровень MYC у женщин с этим заболеванием. Данные на данный момент показывают, что колфорсин даропате ингибирует сигнализацию MYC.
В поисках препарата, который мог бы атаковать клетки HGSOC, группа ученых сначала изучила препарат форсколин, обладающий мощными противораковыми свойствами. Проблема с форсколином в том, что в лабораторных условиях он не превратился в клинически полезное лекарство от рака яичников.
Затем группа обратилась к производному форсколина, колфорзину даропату, который обладал гораздо более благоприятными лекарственными свойствами, нацеленными на молекулярные механизмы, вызывающие рак.
«Форсколин использовался в клинике для лечения глаукомы и изучается для лечения астмы, сердечной недостаточности и ожирения», — заявил Кнарр, добавив, что форсколин не растворяется в воде и, следовательно, не является идеальным лекарством, необходимым для лечения HGSOC.
Водорастворимый колфорзин даропат обладает мощной противораковой активностью и считается сильным кандидатом на лечение уникальных свойств злокачественных новообразований.
Кроме того, поскольку колфорсин даропат уже был одобрен для лечения острой сердечной недостаточности, он стал сильным кандидатом. Если он продолжит работать в лабораторных условиях так же, как и сейчас, лекарство может попасть в клинические испытания в не столь отдаленном будущем, говорят ученые.
В журнальном отчете колфорсин даропате победил опухоли яичников, остановив клеточный цикл и вызвав гибель клеток в культивируемых клетках HGSOC и сфероидах. При введении мышам соединение замедлило рост опухолей и увеличило выживаемость животных.
Наряду с Кнарром и учеными из Центра исследований рака яичников Пенсильванского университета в команду вошли и другие сотрудники Мичиганского университета и кафедры трансляционной молекулярной медицины Института онкологии Святого Иоанна в Санта-Монике, штат Калифорния.
«Мы наблюдали здесь, что сфероиды, обработанные колфорсином даропатом, показали снижение адгезионной сигнализации и имели тенденцию быть менее компактными», — заключают Кнарр и коллеги. «Вероятно, колфорсин даропатом снижается важный внутренний сигнал выживания в сфероидах, который зависит от межклеточной адгезии.
«Это также обеспечивает препарату больший доступ к большему количеству опухолевых клеток, чем это было бы возможно в противном случае. В будущих исследованиях необходимо будет подробно изучить механизмы, с помощью которых колфорсин даропат нарушает адгезию сфер рака яичников ».