Пролив свет на то, что определяет, как клетки становятся тем, чем им предназначено быть — нервами, костями, мышцами и т. д. — также может помочь исследователям понять, как развиваются заболевания при нарушении этих биологических программ. Исследователи из Университета Кейс Вестерн Резерв обнаружили ключевую синергетическую роль двух эпигенетических маркеров — молекул, которые помогают генам активироваться и деактивироваться, — участвующих в программировании судьбы клеток. Важно отметить, что выключение этих двух маркеров приводит к чрезмерной активации генов, нарушая нормальное развитие клеток.

Исследование опубликовано в журнале Science Advances . Результаты важны для понимания нейроразвивающих заболеваний и могут указать на новые возможности лечения некоторых видов лейкемии с помощью препаратов, уже проходящих клинические испытания для лечения других видов рака.

«Никто не понимал, как эти маркеры взаимодействуют друг с другом, и теперь у нас есть механизм», — сказал главный исследователь Кайсян Цао, доцент кафедры биохимии, генетики и геномных наук Медицинской школы Кейс Вестерн Резерв и сотрудник Комплексного онкологического центра Кейс. «Более того, мы также считаем, что это может иметь терапевтический эффект».

Эпигенетические механизмы играют центральную роль в регуляции клеточной судьбы в процессе нормального развития и при заболеваниях. Расшифровка этих механизмов проливает свет на разработку новых методов лечения синдромов развития человека и рака.

Исследовательская группа использовала передовые методы генной инженерии для удаления ферментов, ответственных за добавление эпигенетических маркеров , таких как метилирование H3K79 и триметилирование H3K36, в модельных стволовых клетках организма – по одному и одновременно. Они обнаружили, что удаление каждой из этих меток по отдельности приводило лишь к незначительным изменениям, но потеря обеих сразу приводила к резкому повышению активности генов и блокировала способность клеток превращаться в нейроны.

«К нашему удивлению, когда мы удалили маркеры, мы обнаружили, что гены были чрезмерно активированы», — сказал Чэн Цзэн, аспирант CWRU, внесший значительный вклад в это исследование и получивший в этом месяце докторскую степень по биохимии в медицинской школе. «Когда люди рассматривали эти маркеры по отдельности, казалось, что они участвуют в активации генов, поэтому считалось, что их удаление выключает гены. На самом деле всё было наоборот».

По словам Као, хотя эти маркеры и связаны с редкими заболеваниями нервной системы, они чаще встречаются при раке, который отметил культуру совместных исследований Case Western Reserve и поддержку многообещающих результатов группы.

При лейкемии, раке крови, дефекты метилирования могут приводить к нарушению дифференцировки стволовых клеток крови в зрелые эритроциты и лейкоциты . Исследование выявило потенциальную новую стратегию лечения: блокирование белкового взаимодействия (YAP-TEAD), которое становится сверхактивным при отсутствии обеих меток метилирования.

Цао заявил, что в определенной группе пациентов с нарушением регуляции обеих эпигенетических меток лечение, направленное на путь YAP-TEAD, может оказаться успешным.

Препараты, воздействующие на сигнальный путь YAP-TEAD, уже проходят клинические испытания для лечения других видов рака, таких как мезотелиома (рак, поражающий слизистую оболочку лёгких или брюшной полости). Ранее эти препараты не рассматривались для лечения лейкемии с аномальным метилированием.

Эту гипотезу необходимо сначала проверить на клинических моделях заболевания, прежде чем переходить к испытаниям на людях.

В исследовании принимают участие Фулай Цзинь, профессор генетики и геномных наук в медицинской школе и соруководитель программы геномики и эпигеномики рака в Комплексном онкологическом центре Кейс; научный сотрудник по биохимии CWRU Эммали Кук; и исследователи из Университета Фудань в Шанхае.