Ограничение избыточного холестерина для остановки роста клеток рака мочевого пузыря
Как и все виды рака, рак мочевого пузыря развивается, когда аномальные клетки начинают размножаться бесконтрольно. Но что, если бы мы могли остановить их рост?
Предыдущие исследования показали, что белок PIN1 помогает раку инициироваться и прогрессировать, но его точная роль в развитии опухоли оставалась неясной. Теперь биологи рака в Институте Солка обнаружили, что PIN1 является важным фактором рака мочевого пузыря и показали, что он работает, запуская синтез холестерина — мембранного липида, необходимого для роста раковых клеток.
После картирования молекулярного пути между PIN1 и холестерином исследователи разработали эффективную схему лечения, которая в значительной степени остановила рост опухоли в их мышиной модели рака. Терапия состоит из двух препаратов: ингибитора PIN1 под названием сульфопин, экспериментального препарата, еще не испытанного на людях, и симвастатина, статина, который уже используется у людей для снижения уровня холестерина с целью уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Cancer Discovery .
«Мы рады быть первыми, кто определил роль PIN1 в развитии рака мочевого пузыря и описал механизм, который он использует для стимуляции роста опухоли», — говорит старший автор Тони Хантер, профессор Американского онкологического общества и заведующий кафедрой Ренато Дульбекко в Солке.
«Учитывая высокие затраты , заболеваемость и смертность от рака мочевого пузыря, мы особенно рады обнаружить, что воздействие на холестериновый путь с помощью этой терапевтической комбинации оказалось настолько эффективным в подавлении роста опухоли мочевого пузыря у мышей, и мы надеемся увидеть изучение этого подхода в будущих клинических испытаниях, как только ингибитор PIN1 будет одобрен для клинического применения ».
Рак мочевого пузыря является одним из наиболее диагностируемых видов рака в мире и четвертым по распространенности видом рака среди мужчин. Он представляет серьезную угрозу общественному здравоохранению, поскольку большинство случаев приводит либо к дорогостоящему пожизненному лечению, либо к быстрому прогрессированию и смертности.
Лаборатория Хантера изначально открыла PIN1 в 1996 году в рамках своей работы по фосфорилированию, процессу, в котором молекулы фосфата присоединяются к белкам, чтобы изменить их структуру и функцию. Лаборатория показала, что PIN1 — это фермент, который может распознавать белок, когда фосфат добавляется к аминокислоте серин, когда он находится рядом с аминокислотой пролин. Затем PIN1 изменяет форму этого белка.
Известно, что фосфорилирование белков по остаткам серина рядом с пролинами является основным сигнальным механизмом, контролирующим пролиферацию клеток и злокачественную трансформацию, а его нарушение регуляции вызывает рак у человека. PIN1 может воздействовать на эти фосфорилированные области и вызывать структурные и функциональные изменения белка. Тем не менее, было неясно, как именно эта активность PIN1 способствует образованию опухолей или с какими белками PIN1 может взаимодействовать в клетках рака мочевого пузыря.
В поисках ответов группа ученых сравнила нормальные клетки мочевого пузыря человека с клетками рака мочевого пузыря, выращенными в чашках Петри и имплантированными мышам.
Во-первых, они продемонстрировали, что экспрессия PIN1 была выше в клетках рака мочевого пузыря, особенно в специализированном слое ткани, который выстилает внутреннюю часть мочевыводящих путей, называемом уротелием. Затем они использовали генетические ножницы, чтобы удалить ген PIN1 из раковых клеток. Без PIN1 они увидели, что раковых клеток развивается меньше, а те, которые развивались, мигрировали менее агрессивно внутри и за пределы уротелия.
Эти результаты показали, что PIN1 способствует развитию рака мочевого пузыря, но каким образом?
Исследователи вернулись к клеткам, в которых отсутствовал PIN1, и посмотрели, были ли изменены какие-либо другие биологические процессы. Удивительно, но они обнаружили, что одним из наиболее затронутых путей был путь синтеза холестерина, опосредованный белком SREBP2. Без PIN1 клетки мочевого пузыря содержали гораздо более низкие уровни холестерина.
«Раковым клеткам нужно много холестерина, чтобы достичь своего фирменного избыточного роста», — говорит первый автор Сюэ Ван, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Хантера. «Наши результаты показывают, что PIN1 играет важную роль в выработке холестерина, а его удаление приводит к снижению уровня холестерина и, следовательно, к уменьшению неконтролируемого роста опухоли».
В ходе серии экспериментов исследователи подтвердили, что PIN1 работает с белком SREBP2, стимулируя выработку холестерина. Удаление PIN1 эффективно блокирует снабжение раковой клетки топливом, но восстановление PIN1 обращает вспять эти противораковые эффекты. Без вмешательства высокий уровень PIN1 при раке мочевого пузыря способствует росту опухоли и метастазированию.
Как мы можем остановить PIN1? Один очевидный ответ — ингибировать сам белок, но также возможно ингибировать фермент в пути холестерина, который стимулирует PIN1. Один класс препаратов, называемых статинами, уже очень широко используется для контроля уровня холестерина . Статины работают, блокируя белок в пути биосинтеза холестерина, называемый HMGCR.
Идея заключалась в том, чтобы атаковать путь холестерина с двух сторон, комбинируя симвастатин, широко назначаемый статин, для блокирования HMGCR, и сульфопин для отключения PIN1 и предотвращения активации SREBP2, тем самым радикально снижая способность клеток рака мочевого пузыря вырабатывать холестерин.
Когда исследователи лечили мышей с опухолями рака мочевого пузыря ингибитором PIN1 сульфопином и ингибитором HMGCR симвастатином, они обнаружили, что эта комбинация подавляет пролиферацию раковых клеток и рост опухоли. Что важно, эти два препарата работали лучше в тандеме, чем по отдельности.
«Вероятно, это лишь одна из многих ролей, которую PIN1 играет в развитии рака», — говорит Хантер.
«Однако самое интересное в этом открытии то, что статины уже используются людьми для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, и наша работа предполагает возможность использования статинов в сочетании с другими препаратами для терапии рака мочевого пузыря. И помимо этого, мы продолжим изучать, играет ли PIN1 аналогичную роль при других видах рака, поэтому, как мы надеемся, наши выводы могут улучшить жизнь независимо от типа рака».
Команда не только подтвердила роль PIN1 в прогрессировании рака мочевого пузыря , но и связала PIN1 с биосинтезом холестерина и создала эффективные решения для улучшения результатов лечения.