Исследователи из Центра изучения боли Нью-Йоркского университета обнаружили новый рецептор фактора роста нервов, который играет важную роль в передаче болевых сигналов, хотя сам по себе он не подает сигналов, согласно исследованию, опубликованному в журнале Journal of Clinical Investigation . Результаты обещают найти новые методы лечения артрита и других форм воспалительной и раковой боли без побочных эффектов, которые привели к неудаче недавних методов лечения в клинических испытаниях.

«Фактор роста нервов необычен, поскольку это одна из немногих подтвержденных пациентами мишеней для боли», — сказал Найджел Баннетт, профессор и заведующий кафедрой молекулярной патобиологии в стоматологическом колледже Нью-Йоркского университета и старший автор исследования. «Мы хотели придумать способ обойти побочные эффекты в попытке найти более безопасные, неопиоидные методы лечения артрита и других форм хронической боли ».

Фактор роста нервов — это белок, стимулирующий развитие нейронов. Он также является мощным стимулятором боли у животных и людей и высвобождается клетками из травмированной или больной ткани. Для передачи болевых сигналов фактор роста нервов связывается с рецептором, который называется тропомиозиновой рецепторной киназой А, или TrkA.

Моноклональные антитела — лабораторные белки, которые имитируют наши естественные антитела и связываются с определенными белками для лечения заболеваний — стали многообещающим средством лечения хронической боли, воздействуя на фактор роста нервов и изолируя его. В крупных клинических испытаниях моноклональные антитела снимали боль при остеоартрите лучше, чем плацебо или другие препараты, но поскольку у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение повреждения суставов, такое лечение не было одобрено.

Как несигнальный рецептор регулирует болевые сигналы
В серии исследований с использованием нейронов мышей и человека ученые обнаружили новый рецептор фактора роста нервов: нейропилин-1 (NRP1), белок, экспрессируемый в нейронах и других типах клеток.

Чтобы определить это, они заметили, что фактор роста нервов имеет участок аминокислот, который, как известно, позволяет другим белкам связываться с NPR1. NRP1 также экспрессировался в тех же клетках на рецепторе фактора роста нервов TrkA.

Исследуя чувствительные к боли нейроны, исследователи обнаружили, что NRP1 может связываться с фактором роста нервов с высокой степенью сродства , и когда NRP1 блокировался в нейронах как мышей, так и людей, он подавлял сигнализацию боли фактором роста нервов. Исследователи пришли к выводу, что NRP1 является корецептором для фактора роста нервов, поскольку, в отличие от TrkA, NRP1, как известно, не подает сигнал сам по себе.

«Наши результаты показывают, что нейропилин-1 необходим для того, чтобы фактор роста нервов сигнализировал о боли, даже если он косвенно ее регулирует», — сказал Баннетт.

В дальнейших клеточных исследованиях ученые обнаружили два механизма, объясняющих роль NRP1 в боли. Во-первых, при связывании с фактором роста нервов NRP1 увеличивает локальную концентрацию фактора роста нервов, который представляется TrkA, сигнальному рецептору.

Кроме того, было обнаружено, что NRP1 является молекулярным шапероном, или белком, который помогает в перемещении других белков в клетке — в данном случае TrkA. NRP1 взаимодействует с TrkA и переносит его из внутренней части клетки на плазматическую мембрану на поверхности. Это увеличивает количество TrkA на поверхности клетки для распознавания фактора роста нервов и подачи сигнала боли.

Затем исследователи использовали молекулярное моделирование, чтобы лучше понять взаимодействие между фактором роста нервов, TrkA и NRP1 на поверхности клеток. Их моделирование предполагает, что две молекулы фактора роста нервов, две молекулы TrkA и две молекулы NRP1 вместе образуют комплекс болевых сигналов.

Наконец, исследователи идентифицировали белок, G Alpha Interacting Protein C-terminus 1 (GIPC1), который, по-видимому, играет важную роль в соединении TrkA и NRP1 и передаче болевых сигналов. GIPC1 связывает TrkA и NRP1 со специфической молекулой, которая переносит комплекс болевых сигналов внутрь клетки, что может привести к постоянной или хронической боли.

«Трамплин» для лечения боли
Учитывая новую роль NRP1 в передаче болевых сигналов фактора роста нервов, исследователи предполагают несколько способов использования этих знаний для повторного использования существующих методов лечения боли и создания новых.

Одним из вариантов является блокирование NRP1 с помощью известных соединений, поскольку ингибиторы NRP1, включая моноклональные антитела, уже разработаны для лечения рака.

«Мы могли бы протестировать эти моноклональные антитела, которые нацелены на NRP1, на моделях боли», — сказал Баннетт. «Поскольку эти методы лечения будут нацелены на рецепторы на поверхности чувствительных к боли нейронов, эта специфичность может позволить избежать побочных эффектов, наблюдаемых при использовании других моноклональных антител, которые блокируют весь фактор роста нервов в организме».

Исследователи также используют свое новое понимание комплекса болевых сигналов, определяя места, в которых взаимодействуют фактор роста нервов, TrkA и NRP1, и создавая пептиды, которые их нарушают. В своем исследовании исследователи создали один такой пептид, который блокировал способность фактора роста нервов взаимодействовать с NRP1, что останавливало боль в клеточных исследованиях.

«Мы можем использовать эту информацию как отправную точку для разработки новых анальгетиков на основе пептидов, которые предотвращают формирование этого сигнального комплекса», — сказал Баннетт.