Исследователи из онкологического центра имени Джонса Хопкинса Киммела и Института иммунотерапии рака имени Блумберга-Киммела разработали компьютерную модель, которая поможет ученым идентифицировать иммунные клетки, борющиеся с опухолями, у пациентов с раком легких, проходящих лечение ингибиторами иммунных контрольных точек.

В своем исследовании, опубликованном 3 февраля в Nature Communications , команда, включая первого автора Чжэнь Цзэна, доктора философии, научного сотрудника по биоинформатике в онкологическом центре Киммела, продемонстрировала, что их трехгенная компьютерная модель «MANAscore» может идентифицировать иммунные клетки, на которые направлена ​​терапия ингибиторами иммунных контрольных точек. Это также помогло команде выявить различия, связанные с реакцией пациентов на иммунотерапию.

«Мы разработали способ идентификации клеток, на которые напрямую нацелены ингибиторы иммунных контрольных точек , и если мы сможем их идентифицировать, мы сможем их изучить», — говорит старший автор исследования Келли Смит, доктор философии, доцент кафедры онкологии в Университете Джонса Хопкинса. «Если мы сможем их изучить, это значит, что мы сможем определить лучшие биомаркеры и лучшие мишени для комбинированной иммунотерапии».

Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы PD-1, доступны для лечения десятков типов рака. Эти революционные методы лечения работают, высвобождая иммунные клетки, убивающие опухоль, называемые Т-клетками, которые отключаются белком PD-1.

Ингибиторы PD-1 снова включают Т-клетки пациента, позволяя иммунной системе пациентов бороться с раком более эффективно. Но не все пациенты реагируют на эти методы лечения, и ученым нужно знать, почему, чтобы разработать улучшенные методы лечения, которые помогут тем, кто не реагирует.

«Опухолеактивные Т-клетки очень важны для ответа пациента на терапию, но их трудно обнаружить», — говорит Цзэн.

Смит помогла разработать технологию MANAFEST (Mutation-Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T Cells), которую она и ее коллеги впервые описали в журнале Cancer Immunology Research в 2018 году.

Их подход объединил MANAFEST с секвенированием отдельных клеток для идентификации этих редких иммунных клеток у шести пациентов с раком легких . Это трудоемкий процесс, который занял несколько лет и стоил миллионы долларов.

Первоначальное исследование показало, что активированные иммунотерапией иммунные клетки имеют общий профиль экспрессии генов. В новом исследовании Зенг, Смит и их коллеги, опираясь на эти открытия, разработали MANAscore.

«Наша модель позволяет нам избежать трудоемкого и дорогостоящего процесса идентификации клеток, на которые направлена ​​иммунотерапия, и поможет нам определить, что отличает тех, кто будет реагировать на эту терапию», — говорит Смит.

«Мы не первые, кто придумал такую ​​модель, но наша модель отличается тем, что она использует всего три гена, в то время как наиболее часто используемая модель требует более 200 генов. Наша модель проще и удобнее в использовании».

Команда также обнаружила ключевые различия в Т-клетках, активированных в опухолях пациентов, которые реагируют на терапию иммунных контрольных точек, по сравнению с теми, кто не реагирует. У пациентов, которые реагируют, наблюдается более высокая доля стволовых Т-клеток памяти, которые действуют как резервуар для новых клеток и могут развиваться во множество эффективных противоопухолевых клеток, говорит Цзэн.

Это наблюдение может помочь объяснить, почему пациенты более способны реагировать; характеристики, подобные стволовым, могут облегчить Т-клеткам размножение в армию клеток, борющихся с опухолями. Для подтверждения этих наблюдений необходимы дополнительные исследования.

«Стволовые характеристики Т-клеток имеют решающее значение, поскольку они обеспечивают самообновление и долгосрочную персистенцию», — говорит Цзэн. «Это обеспечивает устойчивые иммунные ответы и способность расширяться в надежную популяцию эффекторных Т-клеток при необходимости».

В то же время команда работает над разработкой клинического теста, который использует мультиспектральные иммунофлуоресцентные панели для идентификации трехгенной сигнатуры Т-клеток, реагирующих на иммунотерапию .

«Мы надеемся преобразовать нашу трехгенную сигнатуру в биомаркер, который врачи смогут использовать для определения тактики лечения рака», — говорит Смит.

Цзэн также использует свою новую модель, чтобы определить, помогает ли близость Т-клеток с трехгенной сигнатурой к другим типам иммунных клеток, таким как регуляторные Т-клетки, контролировать иммунный ответ.

«Мы хотим применить нашу модель к пространственным данным, чтобы узнать, влияют ли межклеточные взаимодействия между Т-клетками, нацеленными на опухоль, и другими типами клеток на клинические результаты», — говорит Цзэн.

Она также сотрудничает с другими лабораториями по всей стране, чтобы определить, можно ли использовать MANAscore для пациентов с различными типами рака. Они создали базу данных данных секвенирования отдельных клеток по типам рака и будут использовать оценку для помощи в определении характеристик Т-клеток, реагирующих на терапию, специфичных для типа рака.