В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine , ученые из DZNE и больницы LMU сообщают о новом взгляде на механизмы «синдрома Ниманна-Пика типа C» (NPC), редкого нейродегенеративного заболевания, связанного с деменцией, которая может проявляться уже в раннем детстве.

Результаты их исследований, проведенных на мышах, клеточных культурах и пациентах, подчеркивают, что нейровоспаление, опосредованное иммунной системой мозга, играет решающую роль в развитии НПЦ.

Кроме того, их исследование указывает на биомаркер, который потенциально может быть полезен в мониторинге заболеваний и оценке ответа на лечение. В частности, это относится к молекуле под названием TSPO, которую можно обнаружить в мозге с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

«Обычно мы связываем деменцию с пожилыми людьми. Однако существуют также деменции, которые проявляются у детей и приводят к смерти уже к 30 годам или даже раньше, например, болезнь Ниманна-Пика типа C», — объясняет доктор Сабина Тахирович, нейробиолог из мюнхенского филиала DZNE.

По оценкам, в Германии около 150 человек страдают этим редким нейродегенеративным заболеванием. У них есть мутации в одном из двух специфических генов, которые регулируют липидный обмен . Это приводит к вредному накоплению жировых молекул в мозге и других органах. Это, в свою очередь, может вызвать двигательные расстройства, а также серьезные психиатрические и неврологические симптомы, включая деменцию.

Необходимы биомаркеры
«Часто проходят годы, прежде чем диагностируется NPC, с многочисленными визитами к разным врачам. Критические мутации легко обнаружить, но NPC часто не рассматривается изначально, поскольку болезнь встречается очень редко», — объясняет Тахирович. Некоторые препараты, воздействующие на липидный обмен веществ, могут облегчить симптомы. Однако до сих пор не существует методов лечения, которые могли бы навсегда остановить болезнь.

«Хотя мы знаем генетические причины NPC, механизмы, связанные с его развитием, все еще плохо изучены. Наши результаты теперь подчеркивают, что нейровоспаление является решающим фактором в NPC. Кроме того, мы определили TSPO как потенциальный биомаркер для мониторинга заболевания и ответа на терапию», — говорит нейробиолог. «С разработкой последних терапевтических средств для NPC нам срочно нужны такие биомаркеры для мониторинга клинических преимуществ и прогрессирования заболевания».

Патологический каскад
Опираясь на результаты предыдущих исследований, Тахирович и коллеги сосредоточились на «микроглии» — эти клетки относятся к иммунной системе мозга и поэтому специализируются на борьбе с патогенами и другими угрозами. Однако в случае с НПК они, похоже, приносят больше вреда, чем пользы.

«Мы смогли показать, что микроглия активно способствует патологии НПК, вызывая вредную нейровоспалительную реакцию в мозге», — говорит Тахирович. «В целом, мы рассматриваем эти иммунные клетки как часть патологического каскада, который также затрагивает другие клетки мозга и в конечном итоге приводит к повреждению нейронов».

«Современные методы лечения NPC направлены на снижение количества липидов в клетках, поскольку их перегрузка является патологической. Наши результаты подчеркивают значимость воспаления при NPC. В связи с этим я считаю, что сочетание стратегий снижения уровня липидов с иммуномодуляцией является многообещающим подходом для будущих методов лечения».

Потенциальный биомаркер
Текущее исследование объединяет исследования на мышах и клеточных культурах с анализом образцов крови и ПЭТ-сканов, полученных от пациентов с непарным раком печени. Это стало возможным благодаря сотрудничеству с отделением ядерной медицины и отделением неврологии в больнице LMU в Мюнхене.

«Так называемый транслокаторный белок, или сокращенно TSPO, является распространенным маркером воспаления при нескольких заболеваниях мозга. Однако до сих пор TSPO не был связан с активацией микроглии и прогрессированием заболевания при NPC.

«В частности, мы обнаружили, что гиперактивность микроглии, наблюдаемая при NPC, отражается в заметном повышении уровня TSPO. Поскольку эта молекула находится в энергетических станциях каждой клетки, она, по-видимому, вступает в игру, когда возрастает потребность микроглии в энергии», — объясняет Тахирович. «Таким образом, TSPO может служить маркером для мониторинга заболевания. То есть, он может помочь оценить состояние заболевания и предсказать его дальнейшее прогрессирование».

Кроме того, TSPO может быть полезен для оценки ответа на терапию. «Мы пришли к такому выводу на основании данных пациентов, получавших препарат, который может облегчить симптомы NPC. Это соединение, называемое N-ацетил-L-лейцин, недавно было одобрено властями США для лечения NPC», — говорит Тахирович.

«По моему мнению, TSPO был бы ценным дополнением к набору биомаркеров, которые в настоящее время используются при других, более распространенных нейродегенеративных заболеваниях. Было бы разумно объединить их и проверить их полезность в клинических испытаниях на NPC».

ПЭТ и кровь
TSPO можно визуализировать в мозге с помощью ПЭТ-сканирования, метода, который доступен в специализированных клиниках и учреждениях молекулярной визуализации. «TSPO может быть актуален как для клинических исследований NPC, так и для клинических процедур. ПЭТ-визуализация может быть затруднена для молодых пациентов, поскольку им необходимо сохранять спокойствие во время сканирования. Но мы показали, что это осуществимо для пожилых людей, страдающих от NPC», — говорит профессор Маттиас Брендель, эксперт по нейровизуализации в больнице LMU.

Более того, данные текущих и предыдущих исследований показывают, что некоторые клетки крови отражают особенности микроглии. В частности, это касается макрофагов, которые являются, так сказать, братьями и сестрами микроглии.

«Макрофаги крови также могут быть способом оценки TSPO. Наши текущие анализы для мониторинга TSPO все еще могут быть слишком сложными для клинической рутины, но, безусловно, есть возможности для развития», — говорит Тахирович. «В совокупности наши результаты не только проливают новый свет на фундаментальные механизмы заболевания, но и могут иметь практические последствия для пациентов с NPC».