Ученые выявили вероятную причину слабости аорты у людей с генетическим заболеванием
Ученые из Медицинского центра Джонса Хопкинса, изучая клетки людей и генетически модифицированных мышей, утверждают, что обнаружили потенциальную причину, по которой пациенты с синдромом Лойса-Дитца, наследственным заболеванием соединительной ткани, особенно склонны к развитию аневризм в основании аорты — главной артерии, которая переносит кровь от сердца к остальным частям тела.
Синдром Лоеса-Дитца поражает черепно-лицевую, скелетную, кожную, желудочно-кишечную и сердечно-сосудистую системы. Аневризмы, агрессивный признак синдрома Лоеса-Дитца, возникающие, когда диаметр кровеносного сосуда становится на 50% больше обычного размера, представляют собой выпячивание расширений артерии, которые предрасполагают ее к опасным для жизни разрывам (расслоениям) или разрывам. Хотя пациенты с синдромом Лоеса-Дитца подвержены риску развития аневризм во всех артериях, основание аорты, ближайшее к сердцу, является местом наибольшего риска, говорят исследователи.
Результаты исследования, опубликованные 20 ноября в журнале Nature Cardiovascular Research , указывают на то, что гладкомышечные клетки сосудов (мышечные клетки стенок кровеносных сосудов) в корне аорты у мышей с этим заболеванием вырабатывают избыточное количество критического белка Gata4, что делает их восприимчивыми к аневризмам.
У мышей обнаружена генетическая мутация в гене Tgfbr1, одном из семи генов, которые, как известно, изменяются у пациентов с синдромом Лойса-Дитца. Мутация TGFBR1 ранее наблюдалась у пациентов с этим заболеванием, что «добавляет уверенности в значимости этих результатов для людей с синдромом Лойса-Дитца», — говорит Хэл Диц III, доктор медицины, профессор медицины и генетики имени Виктора А. МакКьюсика в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.
Елена Макфарлейн, доктор философии, доцент кафедры генетической медицины Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, говорит , что выявление факторов риска развития аневризмы аорты у пациентов с болезнью Лойса-Дитца является центральным направлением исследований.
«У многих пациентов корень аорты — это канарейка в угольной шахте, первая область аорты, которая расширяется, указывая на то, что сосуд теряет свою целостность», — говорит Макфарлейн. «Понимание того, что делает его уязвимым, может помочь нам лучше понять, как прогрессирует синдром Лойса-Дитца и, таким образом, как его можно замедлить или предотвратить с помощью лечения».
Синдром Лоеса-Дитца был идентифицирован в 2005 году тогдашним исследователем из Университета Джонса Хопкинса Бартом Лоесом, доктором медицины, доктором философии, и Хэлом Дицем, который руководит исследованиями в Университете Джонса Хопкинса по синдрому Марфана, генетическому заболеванию, похожему на синдром Лоеса-Дитца. Особенности синдрома Марфана были систематически описаны покойным Виктором МакКьюсиком, доктором медицины, признанным отцом генетики человека как медицинской дисциплины.
По оценкам, синдром Лоеса-Дитца поражает одного из 50 000 человек, согласно отчету Лоеса и Дица. Одним из классов лекарств, доступных для лечения людей с синдромом Лоеса-Дитца, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), которые чаще всего используются для лечения высокого кровяного давления . Лекарства подавляют прогрессирование аневризм у мышей и людей с синдромом Марфана, потенциально снижая риск сосудистых разрывов, ранней смерти или необходимости хирургического вмешательства.
«Новые результаты могут помочь нам лучше понять, почему корень аорты, вероятно, расширяется у пациентов с синдромом Лойса-Дитца», — говорит Диц. «Наше исследование может в конечном итоге помочь усовершенствовать стратегии лечения этого состояния и, возможно, других сосудистых заболеваний соединительной ткани».
Чтобы начать текущее исследование, Эмили Брамел, доктор философии, ныне научный сотрудник Института Брода в Бостоне, проанализировала мышей, которые были генетически модифицированы для проявления признаков синдрома Лойса-Дитца, включая аневризму корня аорты.
Брэмел, работавший в лаборатории Макфарлейн, будучи аспирантом Университета Джонса Хопкинса, сравнил ее результаты на моделях мышей с данными, полученными в результате анализа клеток аорты, собранных с разрешения людей с синдромом Лойса-Дитца. Данными поделились кардиохирурги Стэнфордского университета Альберт Педроза, доктор медицины, доктор философии, и Майкл Фишбейн, доктор медицины, доктор философии.
Сравнение клеток аорты людей и мышей было проведено с помощью инструмента, созданного специалистом по вычислениям из Университета Джонса Хопкинса Дженевьевой Стайн-О'Брайен, доктором философии, магистром медицинских наук, который сравнил паттерны экспрессии генов в разных тканях и видах.
«Мы обнаружили, что клетки, экспрессирующие высокие уровни Gata4, присутствовали в большем количестве в корне аорты мышей и людей с синдромом Лойса-Дитца, что ставит вопрос о том, способствует ли это уязвимости к образованию аневризм», — говорит Макфарлейн.
Клетки гладких мышц с мутацией Tgfbr1, по-видимому, неспособны должным образом расщеплять избыточный белок Gata4, что приводит к его накоплению, говорит Макфарлейн. Хотя Gata4 необходим для многих процессов, ученые говорят, что слишком много Gata4 может быть вредным, поскольку это приводит к избыточному уровню рецептора ангиотензина II — молекулы, на которую нацелены БРА.
Поскольку Gata4 имеет решающее значение для развития систем во всем организме, Макфарлейн говорит, что маловероятно, что лекарства смогут безопасно воздействовать на белок напрямую. Однако в будущих исследованиях ученые надеются узнать, почему мутация, вызывающая синдром Лоеса-Дитца, приводит к накоплению Gata4.
«Процесс, который запускает избыток Gata4, потенциально может быть объектом воздействия препарата», — говорит Макфарлейн. «Нам просто нужно понять, как это работает».