Исследователи определили новую терапевтическую стратегию при передозировке фентанила
Ученые обнаружили, что опиоидные рецепторы за пределами мозга играют ключевую роль в гиповентиляции, вызванной передозировкой фентанила, что открывает путь к более эффективным методам лечения.
Исследование , опубликованное в eLife , содержит убедительные доказательства того, что угнетение дыхания у грызунов, вызванное фентанилом, можно устранить с помощью препарата, действующего только на периферические опиоидные рецепторы .
Редакторы eLife добавили, что эти доклинические результаты меняют наше понимание влияния опиоидов на дыхание и доступность кислорода и имеют важное терапевтическое значение, учитывая, что препараты, которые в настоящее время используются для устранения передозировки опиоидами (например, налоксон), вызывают серьезные аверсивные и абстинентные эффекты, воздействуя на центральную нервную систему.
Миллионы американцев, страдающих от расстройств, связанных с употреблением опиоидов (OUD), сталкиваются с высоким риском смертельной передозировки, вызванной опиоидной респираторной депрессией (OIRD), то есть замедлением дыхания и сердечного ритма, что приводит к недостатку кислорода в организме. Фентанил, мощный синтетический опиат, является основным фактором, способствующим росту показателей передозировки. Но лечение передозировки фентанила является сложной задачей из-за его высокой эффективности и способности пересекать гематоэнцефалический барьер .
«Более быстрое действие и сила действия фентанила делают своевременные стратегии вмешательства критически важными для спасения жизней», — объясняет ведущий автор Брайан Руйл, научный сотрудник Вашингтонского университета в Сент-Луисе, США. «Хотя налоксон в целом эффективен для устранения угнетения дыхания, вызванного опиоидами, ускоренная абстиненция может быть крайне неприятной для людей, восстанавливающихся после передозировки. Это добавляет дополнительную сложность для лиц, оказывающих первую помощь, или близких в борьбе с агрессивным поведением».
«Мы знаем, что фентанил связывается с опиоидными рецепторами, которые в изобилии присутствуют в областях мозга, контролирующих дыхание, но эти рецепторы также присутствуют в периферической нервной системе по всему телу. Остается неясным относительный вклад этих периферических рецепторов в угнетение дыхания, вызванное фентанилом».
Чтобы выяснить это, Рюйл и его коллеги лечили крыс либо налоксоном, либо препаратом под названием налоксон метиодид, который является производным налоксона и не может проникнуть в мозг. Затем они вводили различные дозы фентанила и изучали влияние на частоту сердечных сокращений, дыхание и уровень насыщения кислородом в присутствии этих антагонистов.
Как налоксон, так и налоксона метиодид предотвращали угнетение дыхания, вызванное фентанилом, что указывает на то, что периферические опиоидные рецепторы, по-видимому, играют большую роль в запуске угнетения дыхания, вызванного опиоидами, чем считалось ранее.
У пациентов, испытывающих передозировку фентанила, необходимо как можно быстрее устранить гиповентиляцию. Поэтому команда затем исследовала, может ли метиодид налоксона обратить вспять последствия передозировки фентанила у крыс, получавших либо 20, либо 50 мкг/кг дозы. При более низкой дозе у крыс, получавших внутривенный налоксон или метиодид налоксона, дыхательная функция быстро восстанавливалась до исходного уровня по сравнению с крысами, получавшими только физиологический раствор.
Однако при дозе фентанила 50 мкг/кг для полного устранения эффектов фентанила потребовалась более высокая доза метиодида налоксона. Важно, что эта более высокая доза метиодида налоксона не была обнаружена в мозге, что подтверждает, что устранение угнетения дыхания, вызванного фентанилом, было результатом периферической блокады опиоидных рецепторов.
Учитывая, что одной из главных проблем с налоксоном является его отмена и побочные эффекты, команда продолжила проверять, вызывает ли отвращение снятие угнетения дыхания с помощью налоксона метиодида. Они лечили крыс фентанилом в их «домашнем» отсеке и либо налоксоном, либо налоксоном метиодидом в отдельном отсеке и затем отслеживали их предпочтения или отвращение.
В то время как крысы, которым вводили налоксон, проводили значительно меньше времени в парном отсеке с налоксоном, крысы в группе лечения налоксоном метиодидом не показали такого отвращения. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что налоксон метиодид может обратить вспять респираторные эффекты фентанила, не вызывая побочных эффектов отвращения, обычно наблюдаемых при применении налоксона.
Было установлено, что несколько областей мозга играют ключевую роль в угнетении дыхания, однако область, называемая ядром одиночного пути (NTS) в стволе мозга, является первым центральным участком, который получает информацию о низком уровне кислорода и запускает реакцию мозга.
В то время как лечение фентанилом активировало нейроны в этой области мозга, налоксон метиодид, который блокирует только периферические опиоидные рецепторы за пределами мозга, сильно ослабил эту активность, что позволяет предположить, что вызванная фентанилом активность нейронов nTS опосредована периферически расположенными опиоидными рецепторами. Хотя точные периферические механизмы, лежащие в основе угнетения дыхания, вызванного опиоидами, неясны, они могут включать действие фентанила на периферически расположенные опиоидные рецепторы, что приводит к аберрантной передаче сигналов в дыхательные центры в мозге.
«В этом исследовании мы показываем, что блокирование периферических опиоидных рецепторов с помощью налоксона метиодида у грызунов в достаточной степени предотвращает и устраняет кардиореспираторную депрессию, вызванную фентанилом , и низкий уровень кислорода, не вызывая при этом аверсивного поведения по сравнению с налоксоном », — заключает старший автор Хосе А. Морон, профессор анестезиологии им. Генри Маллинкродта в Университете Вашингтона в Сент-Луисе.
«Наши результаты свидетельствуют о том, что блокирование периферических опиоидных рецепторов может быть потенциальной новой стратегией для устранения угнетения дыхания, вызванного опиоидами, без возникновения синдрома отмены, тревоги и отвращения, которые могут способствовать дальнейшему рецидиву наркотической зависимости».