Блокады иммунных контрольных точек, или ICB, произвели революцию в лечении различных запущенных форм рака. Однако их эффективность вышла на плато из-за терапевтической резистентности, которая делает инфильтрирующие опухоль лимфоциты, или TIL, неэффективными. Таким образом, поиск способов нейтрализации этой резистентности и омоложения противораковых TIL — чтобы они могли убивать опухолевые клетки — является важной целью для онкологов. Тем не менее, любое потенциальное вмешательство должно происходить в необычных условиях — микросреда рака почти лишена кислорода из-за быстрого роста опухоли и плохой доставки кислорода аномальной сосудистой сетью опухоли.

В исследовании, опубликованном в Nature Communications , Льюис Чжичанг Ши, доктор медицины, доктор философии, и коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме впервые показывают, как HIF1α в Т-клетках является ключевым для индукции интерферона гамма, или IFN-γ, в этой гипоксической среде. Известно, что цитокин IFN-γ необходим для индукции способности Т-клеток убивать опухоли. Кроме того, известно, что альтернативный метаболизм, называемый гликолизом, который способен вырабатывать энергию в клетках человека при отсутствии кислорода, также необходим для индукции IFN-γ в Т-клетках.

«Интересно, что при нормальном уровне кислорода в организме, называемом нормоксией, индукция IFN-g и гликолиз в Т-клетках опосредуются не HIF1α, первичным регулятором гликолиза, а его широко признанной нисходящей мишенью LDHa, о чем сообщалось в раннем исследовании другой группы», — сказал Ши, профессор кафедры радиационной онкологии UAB. «Однако было неизвестно, регулирует ли HIF1α индукцию IFN-γ и гликолиз в Т-клетках в условиях гипоксии и каким образом».

Исследователи из UAB обнаружили, что HIF1α-гликолиз необходим для индукции IFN-γ в гипоксических Т-клетках. HIF1α — это субъединица HIF, или фактора, индуцируемого гипоксией, который, как известно, играет решающую роль в организации клеточных реакций на гипоксию.

Ши и его коллеги продемонстрировали эту ключевую роль HIF1α при гипоксии, объединив генетические модели мышей, анализ метаболического потока с использованием анализов отслеживания глюкозы, меченной 13C , и анализатора Seahorse, а также фармакологические подходы.

В человеческих и мышиных Т-клетках, которые были активированы в условиях гипоксии, они обнаружили, что удаление HIF1α из Т-клеток предотвратило метаболический перепрограммирующий сдвиг с катаболического метаболизма на анаболический метаболизм, основным компонентом которого является анаэробный гликолиз; удаление также подавило индукцию IFN-γ. Кроме того, фармакологическое ингибирование гликолиза Т-клеток в условиях гипоксии предотвратило индукцию IFN-γ. Наоборот, стабилизация HIF1α путем отключения отрицательного регулятора HIF1α увеличила IFN-γ в условиях гипоксии.

Что касается защиты от рака, исследователи обнаружили, что гипоксические Т-клетки с удаленным HIF1α были менее способны убивать опухолевые клетки in vitro. In vivo мыши с опухолями, у которых в Т-клетках был удален HIF1α, не реагировали на терапию ICB.

Затем исследователи показали способ преодоления этой устойчивости к терапии ICB. Выяснение механистической функции делеции HIF1α показало, что потеря HIF1α значительно снизила гликолитическую активность в гипоксических Т-клетках, что привело к истощению внутриклеточного ацетил-КоА и ослаблению клеточной смерти, вызванной активацией, или AICD. Восстановление внутриклеточного ацетил-КоА путем добавления в питательную среду ацетата восстановило AICD и спасло выработку IFN-γ для гипоксических Т-клеток с делецией Hif1α.

Затем Ши и коллеги продемонстрировали на живых мышах, что добавление ацетата является эффективной стратегией для обхода резистентности к ИКБ у мышей с опухолями со специфической делецией HIF1α в Т-клетках. Когда мышам с опухолями с делецией Hif1α давали добавление ацетата с последующей комбинированной терапией ИКБ, у мышей наблюдалось значительное улучшение в терапии ИКБ, что было видно по сильному подавлению роста опухоли и значительному снижению веса опухоли.

«TIL и опухолевые клетки используют одни и те же метаболические пути для своего роста и функционирования и сосуществуют в метаболически суровой опухолевой микросреде, характеризующейся гипоксией и плохим питанием, что ставит их в жесткую метаболическую борьбу», — сказал Ши. «Ключевым моментом было бы то, как склонить эту метаболическую битву в пользу TIL, и мы показали, что добавление ацетата восстановило выработку IFN-γ в TIL с делецией Hif1α и преодолело резистентность ICB, вызванную потерей HIF1α в Т-клетках».

«Наше исследование, а также ранние отчеты других исследователей убедительно показывают, что нарушение функции HIF1α в Т-клетках является основным внутренним механизмом Т-клеток, вызывающим терапевтическую резистентность к ИКТ, таким как анти-CTLA-4 и анти-PD-1/L1», — сказал Ши.