Рак — смертельная болезнь, уносящая жизни тысяч людей по всему миру, и исследователи постоянно ищут лучшие альтернативы для лечения. Одним из главных прорывов является комбинированная терапия — метод лечения, который использует два или более препаратов для лечения рака более эффективно.

Мы синтезировали комбинированный препарат TTFA-Platin как более целенаправленную терапию рака. Наша работа опубликована в Journal of Medicinal Chemistry .

Комбинированная терапия: как это работает
Раковые клетки растут и делятся непрерывно и распространяются на разные части тела. Было бы очень сложно полностью остановить рак одним препаратом, поскольку он может воздействовать только на один конкретный аспект рака. Но использование двух или более препаратов, объединенных на одной платформе, образующих пролекарства, которые могут воздействовать на разные аспекты рака, может оказаться очень эффективной стратегией лечения.

Представьте себе захватывающий футбольный матч хорошо организованной команды против сильного противника. Каждый препарат в сочетании играет решающую роль, работая вместе, чтобы смягчить смертельную болезнь. Один препарат берет на себя роль нападающего, атакуя раковые клетки лоб в лоб с полной точностью. Следующий препарат играет роль полузащитника, поддерживая нападающего, не давая защитному механизму рака выйти на передний план. Тем временем третий препарат действует как защитник, защищая здоровые клетки и сводя к минимуму устойчивость к лекарствам .

Что такое пролекарства?
Пролекарства — это неактивная форма комбинированных препаратов, которые активируются только при наличии определенных стимулов, специфичных для раковых клеток, обеспечивая более целенаправленный подход к лечению рака. Стратегия пролекарств — это, по сути, умный ключ, который был специально разработан для того, чтобы отпереть дверь к лечению рака только тогда, когда он достигает правильной цели.

Используя эту стратегию пролекарств, мы синтезировали новое пролекарство TTFA-Platin, которое объединяет два мощных препарата: TTFA (который нацелен на митохондрии, которые являются источником энергии клетки) с цисплатином (который вызывает повреждение ДНК), очень известным противораковым препаратом, уже представленным на рынке. Объединив эти два препарата на одной платформе, мы синтезировали пролекарство двойного действия, которое наносит удар по раку.

Но что делает TTFA-Platin таким уникальным?
Секрет кроется в уникальной конструкции TTFA-Platin. Он имеет промежуточную кинетическую лабильность по сравнению с цисплатином и карбоплатином, которые являются двумя известными противораковыми препаратами, используемыми в клиниках для лечения различных видов рака. Кинетическая лабильность говорит нам, насколько быстро лекарство может реагировать на свое окружение. В терминах противораковых препаратов это то, как быстро оно связывается со своей целью, такой как ДНК.

Цисплатин из-за своей высокой кинетической лабильности не различает здоровые и раковые клетки, что приводит к токсическим побочным эффектам, связанным с его лечением. Карбоплатин, имеющий другую структуру с точки зрения уходящей группы, показывает низкую кинетическую чувствительность, поэтому он реагирует очень медленно. TTFA-Platin обеспечивает промежуточную кинетическую надежность, тем самым снижая побочные эффекты и улучшая общую терапевтическую эффективность.

Реакционная способность и противораковая активность конъюгата TTFA-Platin по сравнению с цисплатином и карбоплатином. Гепард, лошадь с наездником (символизирующая комбинацию TTFA и Pt) и черепаха представляют собой высоко-, средне- и низкоуходящую лабильность группы соответственно, с коричнево-черным градиентом, отражающим эту тенденцию реактивности. Кредит: Megha Biswas
Важность стабильности и активности противоракового пролекарства
Для того, чтобы любое пролекарство проявило свою терапевтическую активность, оно должно пройти через кровообращение и достичь желаемого участка опухоли и высвободить свое активное лекарство. Если оно высвобождается или распадается слишком рано, то эффект будет уменьшен. Этот правильный баланс между сохранением целостности (стабильность), достижением участка с подходящей скоростью (кинетическая лабильность) и работой в целевом участке (активность) является уникальной особенностью этого разработанного пролекарства TTFA-Platin.

В этом исследовании мы провели обширный анализ стабильности и видообразования в различных биологических средах, чтобы отобразить, как TTFA-Platin взаимодействует с биомолекулами, такими как ДНК и белки. Результаты показали, что пролекарство сохраняет свою молекулярную целостность в течение длительных периодов, что позволяет ему преодолевать физиологические барьеры и эффективно воздействовать на раковые клетки.

Механизм действия TTFA-Platin
TTFA-Platin продемонстрировал значительную противораковую активность против ряда линий раковых клеток, включая клетки MDA-MB-468 (молочная железа), MiaPaCa-2 (поджелудочная железа), DU145 и PC3 (толстая кишка). TTFA-Platin проникает в раковую клетку и высвобождает свои активные лекарственные средства TTFA и активные виды Pt(II). Интересно, что пролекарственная форма также взаимодействует с биомолекулами. В совокупности все эти формы нарушают функцию митохондрий, тем самым вызывая клеточный стресс и высвобождая активные формы кислорода из-за комбинированного воздействия как форм TTFA, так и форм Pt(II).

Механизм действия синтезированного пролекарства TTFA-Platin. Кредит: Megha Biswas
Активные формы Pt(II) также вызывают значительные повреждения ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток. Исследования на животных показали, что TTFA-Platin менее токсичен по сравнению с цисплатином и карбоплатином. Таким образом, это пролекарство двойного действия успешно повышает общую терапевтическую эффективность лечения платиновыми препаратами, устраняя недостатки существующих методов лечения.

Эта разработка представляет собой значительный шаг вперед в области медицинской неорганической химии, дающий новую надежду на улучшение результатов лечения рака.

Эта история является частью Science X Dialog , где исследователи могут сообщать о результатах своих опубликованных исследовательских статей. Посетите эту страницу для получения информации о Science X Dialog и о том, как принять участие.