Генетический сбой, который долгое время считался движущей силой развития рака пищевода, на самом деле может играть защитную роль на ранних стадиях заболевания, согласно новому исследованию, опубликованному в Nature Cancer . Это неожиданное открытие может помочь врачам определить, какие люди подвержены большему риску развития рака, что потенциально приведет к более персонализированным и эффективным профилактическим стратегиям.

«Мы часто предполагаем, что мутации в генах рака — это плохие новости, но это не вся история», — говорит старший научный сотрудник Франческа Чиккарелли, профессор геномики рака в Институте рака Бартса Лондонского университета королевы Марии и главный руководитель группы в Институте Фрэнсиса Крика, где проходила экспериментальная работа в этом исследовании. «Контекст имеет решающее значение. Эти результаты подтверждают смену парадигмы в том, как мы думаем о влиянии мутаций на рак».

Экспериментальная работа в рамках данного исследования проводилась в Институте Фрэнсиса Крика.

Новое понимание риска рака пищевода
Только 12% пациентов с раком пищевода в Англии переживают свою болезнь в течение 10 лет и более. В Великобритании один из самых высоких в мире показателей заболеваемости подтипом, называемым аденокарциномой пищевода, и число случаев продолжает расти. Этот тип рака развивается из состояния, называемого пищеводом Барретта, при котором клетки, выстилающие пищевод, становятся аномальными.

Однако только около 1% людей с болезнью Барретта ежегодно заболевают раком. В новом исследовании исследовательская группа попыталась лучше понять, почему некоторые случаи болезни Барретта приводят к раку, а другие — нет, чтобы обеспечить лучшее прогнозирование и лечение аденокарциномы пищевода.

Команда проанализировала большой набор данных по секвенированию генов более чем 1000 человек с аденокарциномой пищевода и более 350 человек с пищеводом Барретта, включая образцы из консорциума OCCAMS. Они обнаружили, что дефекты в гене CDKN2A чаще встречаются у людей с пищеводом Барретта, у которых рак не прогрессировал. Это открытие было неожиданным, поскольку CDKN2A обычно теряется при различных видах рака и хорошо известен как ген-супрессор опухолей — молекулярная защита, которая не дает раку развиваться.

Исследование показало, что если нормальные клетки нашего пищевода теряют CDKN2A, это способствует развитию пищевода Барретта. Однако это также защищает клетки от потери другого ключевого гена, кодирующего p53 — критически важный супрессор опухолей, часто называемый «хранителем генома». Потеря p53 в значительной степени ускоряет прогрессирование заболевания от болезни Барретта до рака.

Команда обнаружила, что потенциально раковые клетки, которые потеряли и CDKN2A, и p53, были ослаблены и неспособны конкурировать с другими клетками вокруг них, что не давало раку укорениться. Напротив, если раковые клетки теряют CDKN2A после того, как болезнь успела развиться, это способствует более агрессивному заболеванию и худшему исходу для пациентов.

Ген с двумя лицами
Профессор Чиккарелли сравнивает двойную роль CDKN2A с древнеримским богом переходов Янусом, в честь которого назван январь. У Януса два лица — одно смотрит в прошлое, а другое — в будущее.

«Может возникнуть соблазн рассматривать мутации рака как хорошие или плохие, черные или белые. Но, как Янус, они могут иметь несколько лиц — двойственную природу», — объясняет она. «Мы все больше узнаем, что мы все накапливаем мутации как неизбежную часть старения. Наши результаты бросают вызов упрощенному восприятию, что эти мутации — бомбы замедленного действия, и показывают, что в некоторых случаях они могут даже быть защитными».

Результаты могут иметь значительные последствия для того, как мы оцениваем риск рака. Они предполагают, что если у человека с пищеводом Барретта есть ранняя мутация CDKN2A, но нет мутаций в p53, это может указывать на то, что его состояние менее склонно к прогрессированию в рак. С другой стороны, на поздних стадиях заболевания мутации CDKN2A могут быть признаком плохого прогноза. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как наилучшим образом применить эти новые знания на благо пациентов в клинике.

Доктор Нишарнтхи Дагган, менеджер по научному взаимодействию в Cancer Research UK, сказал: «Выживаемость при раке пищевода улучшилась с 1970-х годов, но это по-прежнему один из самых сложных для лечения видов рака. Во многом это связано с тем, что его часто диагностируют на поздних стадиях, когда вероятность успешного лечения ниже».

«Финансирование подобных исследований имеет решающее значение для углубления наших знаний и улучшения результатов для людей, затронутых этим заболеванием. Это показывает важность научных открытий в раскрытии сложных механизмов рака, чтобы мы могли найти новые способы его профилактики, обнаружения и лечения».