Новая работа предлагает унифицированную модель болезни Альцгеймера: масштабные изменения в экспрессии генов
В новой теории ученые из Института биодизайна Университета штата Аризона предлагают единое объяснение молекулярного хаоса, движущего болезнью Альцгеймера. Это состояние вызывает широкомасштабное нарушение поведения генов, затрагивая все известные невропатологии и клинические проявления заболевания.
Согласно анализу, изменения, вызванные болезнью, могут быть следствием сбоя в транспортной системе, которая перемещает жизненно важные молекулы между клеточным ядром и цитоплазмой, жидкой средой, окружающей ядро, где происходят многие важные процессы. Масштаб сбоя, затрагивающий более 1000 генов, подчеркивает сложность болезни Альцгеймера.
Исследование опубликовано в журнале Alzheimer's & Dementia .
Саботаж клеточного обмена сообщениями, вызванный образованием хронических стрессовых гранул в мозге, может быть ключевым фактором в развитии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний — подобно отключению электроэнергии по всему городу, отключающему критические системы. Стрессовые гранулы — это скопления белков и РНК, которые образуются в ответ на клеточный стресс.
Обзор, проведенный Полом Коулманом и коллегами из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний Университета штата Аризона-Бэннер, подчеркивает тот факт, что экспрессия генов — процесс, посредством которого гены вырабатывают белки, необходимые для функционирования клеток, — при болезни Альцгеймера изменяется в огромных масштабах.
Эти изменения влияют на правильное функционирование синапсов в мозге, а также на метаболизм, обработку белков и выживание клеток. Исследование может указать путь к радикально новым подходам к лечению болезни Альцгеймера на самых ранних стадиях.
«Наше предложение, сосредоточенное на нарушении связи между ядром и цитоплазмой, что приводит к массовым нарушениям экспрессии генов , предлагает правдоподобную основу для всестороннего понимания механизмов, лежащих в основе этого сложного заболевания», — говорит Коулман. «Изучение этих ранних проявлений болезни Альцгеймера может проложить путь для инновационных подходов к диагностике, лечению и профилактике, устраняя корень заболевания».
К Коулману присоединяются Элейн Дельво, Эшли Берингер, Кэрол Хьюзби и центральный директор Джеффри Кордауэр.
Запутанная паутина болезни
Болезнь Альцгеймера остается одним из самых разрушительных и загадочных заболеваний медицинской науки, часто проявляясь как множество болезней, объединенных в одну. Ее симптомы варьируются от потери памяти и снижения когнитивных способностей до изменений личности, все из которых вызваны сложными биологическими нарушениями.
Это невероятно затрудняет для исследователей выявление единственной причины или разработку эффективных методов лечения, в результате чего миллионы семей вынуждены бороться с разрушительными последствиями этого заболевания.
Несмотря на более чем столетие интенсивных исследований и миллиарды долларов инвестиций, до сих пор не существует лечения, которое могло бы остановить или вылечить болезнь. Между тем, глобальная стоимость лечения деменции остается ошеломляюще высокой. В 2019 году мировая стоимость деменции оценивалась в 1,3 триллиона долларов, и, по прогнозам Alzheimer's Disease International, к 2030 году эта цифра вырастет до 2,8 триллиона долларов.
Предыдущие исследования были сосредоточены на ощутимых симптомах заболевания, таких как амилоидные бляшки , тау-клубки, воспаление и клеточная дисфункция, но единого объяснения, объединяющего эти явления, не найдено.
Новое исследование предполагает, что эти изменения могут быть связаны с нарушением в транспортной системе клетки, которая перемещает важные молекулы, такие как РНК и белки, между ядром и окружающей цитоплазмой. Этот сбой нарушает производство необходимых белков и изменяет химические переключатели, которые контролируют активность генов.
Роль стрессовых гранул
Исследование выделяет хронические стрессовые гранулы как основных виновников этого процесса. Стрессовые гранулы — это структуры, которые временно формируются в ответ на клеточный стресс, помогая приостановить несущественные процессы, пока клетка восстанавливается. Обычно они защищают клетку во время стрессовых условий и растворяются, как только стресс спадает.
Однако при болезни Альцгеймера эти гранулы сохраняются ненормально и становятся хроническими и патологическими, захватывая жизненно важные молекулы и затрудняя их движение в ядро клетки и из него . Вместо того чтобы обеспечивать защиту, они наносят вред и способствуют прогрессированию заболевания.
Различные генетические и экологические факторы, включая определенные мутации генов, воспаление, воздействие пестицидов, вирусов и загрязнение воздуха, могут способствовать возникновению клеточного стресса.
Эта реакция на стресс и образование гранул могут затем запустить каскад, что приведет к нарушению системы транзита ядра в цитоплазму. Это похоже на забитую магистраль, которая препятствует движению критически важных товаров, заставляя ресурсы застревать и вызывая хаос по обе стороны коммуникационного узла.
Примечательно, что эти радикальные изменения, как полагают, происходят на очень ранней стадии заболевания, задолго до появления клинических симптомов. Среди наиболее заметных поздних проявлений — амилоидные бляшки, представляющие собой скопления неправильно свернутых белков, которые накапливаются между нейронами и нарушают клеточную коммуникацию, а также тау-клубки — скрученные волокна белка, которые накапливаются внутри нейронов, нарушая их функцию и в конечном итоге приводя к гибели клеток.
Перспектива раннего вмешательства, нацеленного на стрессовые гранулы, предлагает потенциально преобразующий подход к борьбе с болезнью Альцгеймера. Выявляя и устраняя образование патологических стрессовых гранул на самых ранних стадиях, можно остановить или значительно отсрочить появление таких симптомов, как амилоидные бляшки и тау-клубки , а также разрушительные когнитивные последствия заболевания.
«Наша статья вносит свой вклад в продолжающуюся дискуссию о том, когда на самом деле начинается болезнь Альцгеймера, — эта концепция постоянно развивается под влиянием достижений в области технологий и исследований», — говорит Коулман.
«Ключевые вопросы — когда болезнь можно впервые обнаружить и когда следует начинать вмешательство. Оба эти вопроса имеют глубокие последствия для общества и будущих медицинских подходов».
Такой подход может сместить фокус лечения болезни Альцгеймера с управления симптомами на поздней стадии на предотвращение прогрессирования заболевания в целом. Хотя эти вмешательства все еще находятся на стадии исследования, они открывают многообещающий путь к пониманию и смягчению основных механизмов заболевания.