В доклинических исследованиях группа исследователей из Mount Sinai Health System в Нью-Йорке и City of Hope в Лос-Анджелесе сообщает о новых результатах терапевтической комбинации, которая регенерировала бета-клетки, вырабатывающие человеческий инсулин, что обеспечивает возможное новое лечение диабета. Результаты были опубликованы в Science Translational Medicine .

Эта работа под руководством Эндрю Ф. Стюарта, доктора медицины, профессора медицины Айрин и доктора Артура М. Фишберга и директора Института диабета, ожирения и метаболизма Маунт-Синай началась в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай в 2015 году. Исследования были командной работой.

Адольфо Гарсия-Оканья, доктор философии, бывший профессор в Mount Sinai, а сейчас работающий в City of Hope, ведущем исследовательском центре по диабету и одной из крупнейших организаций по исследованию и лечению рака в Соединенных Штатах, является председателем кафедры генной регуляции и открытия лекарственных препаратов имени Рут Б. и Роберта К. Ланман и заведующим кафедрой молекулярной и клеточной эндокринологии. Его исследовательская группа разработала исследования и выполнила новые, обширные и подробные модели трансплантации животных и лечения лекарственными средствами с использованием бета-клеток доноров.

Заключительные исследования пройдут в City of Hope в 2023 году.

В ходе исследования натуральный продукт гармин, содержащийся в некоторых растениях, был объединен с широко используемым классом средств для лечения диабета 2 типа, называемых агонистами рецепторов GLP1.

Исследователи пересадили небольшое количество человеческих бета-клеток мышам, у которых не было иммунной системы , и которые также служили стандартной моделью диабета 1-го и 2-го типа; эти мыши лечились комбинированной терапией, и их диабет быстро обратился вспять. Поразительно, но количество человеческих бета-клеток увеличилось на 700% за три месяца с этой комбинацией лекарств.

«Это первый случай, когда ученые разработали лекарственное лечение, которое, как доказано, увеличивает количество бета-клеток взрослого человека in vivo. Это исследование дает надежду на использование будущих регенеративных методов лечения для потенциального лечения сотен миллионов людей с диабетом», — сказал доктор Гарсия-Оканья, автор-корреспондент статьи.

«Было удивительно наблюдать за тем, как эта история разворачивалась на протяжении последних 15 лет», — сказал доктор Стюарт, который вместе с Пэн Ваном, доктором философии, профессором медицины (эндокринология, диабет и заболевания костей) в Икане Маунт Синай, задумал и провел первый высокопроизводительный скрининг лекарственных препаратов, который привел к открытию гармина, описанного в журнале Nature Medicine в 2015 году.

«Постоянный прогресс от самых элементарных исследований биологии бета-клеток человека через роботизированный скрининг лекарственных препаратов и теперь переход к исследованиям на людях иллюстрирует важную роль врачей-ученых в академической среде и фармацевтике».

Выращивание новых бета-клеток
Более 10% взрослого населения мира страдает диабетом, заболеванием, которое определяется высоким уровнем сахара в крови. Как при диабете 1-го, так и при диабете 2-го типа снижение как количества, так и качества бета-клеток, вырабатывающих инсулин, вызывает высокий уровень сахара в крови. К сожалению, ни один из многочисленных широко используемых методов лечения диабета не способен увеличить количество бета-клеток человека, и, следовательно, не может полностью обратить диабет вспять.

К счастью, у большинства людей с диабетом имеется некоторое количество остаточных бета-клеток, что и вдохновило исследовательскую группу на поиск способов восстановления их количества.

Ранее команда показала, что несколько различных ингибиторов фермента в бета-клетках, называемого DYRK1A, могут вызывать пролиферацию взрослых человеческих бета-клеток в чашке для культивирования тканей в течение нескольких дней. Но до этого исследования никто не демонстрировал способность увеличивать количество человеческих бета-клеток in vivo в трансплантатах человеческих островков, используемых в животной модели в течение многих месяцев.

Чтобы точно измерить массу человеческих бета-клеток в трансплантатах островков, команда обратилась к Саре А. Стэнли, бакалавру медицины и хирургии, доктору философии, доценту кафедры медицины (эндокринология, диабет и заболевания костей) и неврологии в Icahn Mount Sinai.

Используя передовой инструмент лазерной микроскопии iDISCO+, который эффективно делает биологическую ткань прозрачной, доктор Стэнли увидел, что масса бета-клеток резко увеличилась благодаря механизмам, включающим усиленную пролиферацию, функционирование и выживаемость человеческих бета-клеток. Технология впервые позволила провести точную и строгую количественную оценку привитых человеческих бета-клеток.

Трансляция результатов в клинику
Команда Mount Sinai недавно завершила клиническое испытание фазы I гармина на здоровых добровольцах для проверки его безопасности и переносимости. В то же время Роберт Дж. ДеВита, доктор философии, профессор фармакологических наук и директор Института исследований лекарственных средств Мари-Жозе и Генри Р. Крависа в Mount Sinai, разработал ингибиторы DYRK1A следующего поколения.

Mount Sinai проводит исследования, чтобы проверить их на людях на предмет потенциальных рисков токсичности и оценить дозировку для клинических испытаний, и планирует начать первые испытания на людях с независимыми исследовательскими группами в следующем году. Mount Sinai владеет обширным патентным портфелем, охватывающим эти технологии.

Исследователи также хотят рассмотреть тот факт, что у пациентов с диабетом 1 типа иммунная система будет продолжать убивать новые бета-клетки. В City of Hope доктор Гарсия-Оканья и его коллега Альберто Пульезе, доктор медицины, председатель кафедры диабета и разработки лекарств Сэмюэля Рабара, председатель кафедры иммунологии диабета и директор проекта The Wanek Family Project по диабету 1 типа в Институте исследований диабета и метаболизма Артура Риггса, планируют протестировать индукторы регенерации бета-клеток вместе с иммуномодуляторами, которые регулируют иммунную систему.

Их цель — добиться, чтобы эта комбинация способствовала развитию новых бета-клеток и повышению уровня инсулина.

«Наши исследования прокладывают путь для перехода ингибиторов DYRK1A в клинические испытания на людях, и очень волнительно быть в шаге от того, чтобы увидеть, как это новое лечение будет использоваться у пациентов», — сказал доктор Гарсия-Оканья. «Сейчас ничего подобного пациентам не доступно».

Доктора Стюарт и ДеВита указаны в качестве соавторов патентных заявок на ингибиторы DYRK1A, такие как гармин, для лечения диабета. Эти патентные заявки поданы через Медицинскую школу Икан в Маунт-Синай и в настоящее время не лицензированы.