Ученые из Sanford Burnham Prebys, Калифорнийского университета в Сан-Диего и их международные коллеги сообщили, что SARS-CoV-2 может заражать больше типов клеток легких, чем считалось ранее, включая те, у которых нет известных вирусных рецепторов. Исследовательская группа также впервые сообщила, что легкие способны самостоятельно вызывать воспалительный противовирусный ответ без помощи иммунной системы при воздействии SARS-CoV-2.

Эта работа особенно своевременна, поскольку в родном городе ученых Сан-Диего во время летнего всплеска заболеваемости COVID-19 наблюдается рост числа случаев заболевания. Если смотреть за пределы региона, то более половины штатов страны сообщили об «очень высоком» или «высоком» уровне инфицирования, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний.

«Заголовки появлялись и исчезали, но SARS-CoV-2 и COVID-19 никогда не исчезали», — говорит Эван Снайдер, доктор медицины, доктор философии, директор Центра стволовых клеток и регенеративной медицины и профессор Программы генетики человека в Sanford Burnham Prebys. «И ученые, изучающие это, тоже».

«Хотя многие люди испытывают легкие или умеренные симптомы, COVID-19 все равно убивает», — добавляет Сандра Лейбель, доктор медицины, магистр наук, неонатолог в Детской больнице Рэйди в Сан-Диего и доцент кафедры педиатрии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Этот вирус останется с нами, и нам нужно узнать о нем все, что мы можем, чтобы улучшить лечение и профилактику».

Лейбель, Снайдер и их коллеги сообщили о своих новых открытиях о SARS-CoV-2 и COVID-19 в статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences . Ученые использовали метод для преобразования клеток, взятых у пациентов, в клетки, напоминающие стволовые клетки. Эти эмбриональные клетки, известные как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), затем можно превратить в другие типы человеческих клеток. Команда заставила их развиться в группу различных типов легочных клеток в шаблоне, который имитирует человеческое легкое в меньшем масштабе.

«В большинстве моделей для изучения респираторных инфекций невозможно выделить конкретную клеточную реакцию, поскольку все клетки иммунной системы спешат помочь справиться с захватчиками», — отмечает Снайдер.

«Используя наши легочные органоиды или «мини-легкие», мы получаем еще одно преимущество: мы можем выбирать пол клеток, поэтому мы не просто изучаем легочную ткань с преобладанием мужского или женского пола», — добавляет Лейбель. «Это важно, поскольку мы знаем, что легкие по-разному реагируют на болезнь, если вы женщина или мужчина».

Кроме того, группа могла бы получить ИПСК от пациентов разных расовых и этнических групп, чтобы попытаться понять известные различия между этим и другими заболеваниями — как с точки зрения восприимчивости к инфекции, тяжести последствий, так и реакции на различные лекарства.

Ученые заметили, что SARS-CoV-2 способен остро инфицировать многие ранее неописанные типы клеток в мини-легких. Это было справедливо при тестировании различных штаммов SARS-CoV-2, хотя было ясно, что некоторые штаммы были более эффективны при инфицировании определенных типов клеток.

«Раньше люди говорили, что SARS-CoV-2 заражает только клетки с определенными рецепторами, особенно те, у которых есть рецептор ACE2, который, как известно, взаимодействует с печально известным шиповидным белком SARS-CoV-2», — говорит Снайдер. «Мы продемонстрировали, что когда прямая точка входа недоступна, вирус просто пробивает клеточную мембрану».

«Поскольку дельта-вариант вызывал более серьезные симптомы , а омикрон-вариант был менее смертельным, но более заразным, мы предположили, что дельта может предпочитать альвеолярные клетки, расположенные глубже в легких, в то время как омикрон больше прилипает к верхним дыхательным путям», — добавляет Лейбель. «Хотя все штаммы были способны инфицировать многие типы клеток легких, мы увидели отчетливое предпочтение этих штаммов, как и предсказывалось».

Фактически, поскольку штаммы менялись с течением времени, ученые могли видеть, что сообщалось о пациентах по мере изменения характера пандемии. Более ранние штаммы, такие как дельта, вызывали более смертельные пневмонии, поскольку они поражали нижние клетки легких. Более поздние штаммы, такие как омикрон, поражали больше верхних клеток легких и приводили к тому, что врачи наблюдали меньше пневмоний и больше проблем с дыхательными путями и болей в горле. Таким образом, система мини-легких может помочь команде предсказать результаты лечения пациентов.

Помимо демонстрации того, как вирус заражает клетки, которые ранее считались безопасными, ученые также нашли способ блокировать неожиданный фланговый маневр вируса. Команда продемонстрировала, что апилимод — препарат, который в настоящее время изучается для потенциального лечения рака, БАС, деменции и различных вирусных инфекций — эффективно блокирует черный ход SARS-CoV-2 в клетки, в которых отсутствуют традиционные точки входа.

«Наши данные свидетельствуют о том, что апилимод может быть вспомогательной терапией, назначаемой на ранней стадии для замедления развития инфекции и повышения эффективности других лекарств и врожденного иммунного ответа», — говорит Снайдер.

В другом удивительном результате Лейбель, Снайдер и команда обнаружили, что мини-легкие имеют собственную внутреннюю систему «первого ответа» в ответ на обнаружение SARS-CoV-2. Несмотря на то, что мини-легкие не имеют никакой связи с иммунной системой, это исследование показывает, что клетки легких могут инициировать многие из тех же биологических и клеточных сигнальных изменений в ответ на вирусную угрозу, которые наблюдаются при наличии иммунной системы.

«Мы обнаружили, что клетки легких способны автономно реагировать на инфекцию немедленно, а затем вызывать подкрепление со стороны иммунной системы», — добавляет Снайдер.

«Мы показали, что не только иммунные клетки становятся чрезмерно активными и секретируют слишком много провоспалительных цитокинов, что способствует тяжелым случаям COVID-19», — говорит Лейбель. «Клетки легких делают то же самое».

Ученые узнали, что эта присущая противовирусная система ответа в мини-легких была организована маловероятным источником: одним из четырех белков, которые смешиваются с жирами, образуя мыльное вещество в воздушных мешочках легких, которое помогает держать их открытыми, когда мы дышим. Это вещество, похожее на детергент, называется сурфактантом, и его составляющий белок сурфактантный белок B (SP-B) оказался самым важным игроком в попытках мини-легких отразить SARS-CoV-2. Ни одно из предыдущих исследований не предполагало, что SP-B играет какую-либо клеточную сигнальную роль.

«Когда мы тестировали мини-легкие, генетически модифицированные так, чтобы не экспрессировать SP-B, мы увидели утроенное количество клеток, инфицированных SARS-CoV-2», — говорит Лейбель. «Когда мы продолжили это, обработав эти сконструированные мини-легкие SP-B аналогично тому, как лечат недоношенных новорожденных с дефицитом сурфактанта, мы отметили снижение вирусной инфекционности».

«Эти результаты предполагают не одно, а два потенциальных новых применения препарата с возможным клиническим использованием сурфактанта на ранних стадиях COVID-19», — добавляет Снайдер. «Это важно, поскольку у нас есть только два современных проверенных противовирусных препарата — пакловид и ремдесивир».

Команда планирует продолжить эти выводы исследованиями, чтобы точно определить, как сурфактант настолько эффективен в защите клеток от вирусного вторжения. Кроме того, они изучают, может ли быстрый тест на SP-B, а также на некоторые характерные провоспалительные цитокины помочь быстро определить, какие люди подвержены большему риску более тяжелых форм COVID-19.

Лейбель добавляет: «Это поможет людям принимать более обоснованные решения о поездках и посещении общественных мероприятий во время всплесков заболеваемости COVID-19, а также поможет врачам адаптировать лечение для людей с повышенным риском серьезного заболевания».