Новое соединение, разработанное исследователями из онкологического центра MUSC Hollings, демонстрирует перспективность в преодолении резистентности к химиотерапии при трижды негативном раке молочной железы и потенциально может применяться при фиброзных заболеваниях, таких как фиброз печени или фиброз легких.

В основе этой работы лежит предотвращение перегрузки лизилоксидазы (ЛОКС) при выполнении ее функций и, следовательно, содействие формированию «жесткой» или десмопластической среды вокруг опухолей.

«Основная функция этого белка — сшивать коллагены и эластины во внеклеточном матриксе (ВКМ) в микросреде опухоли. По сути, они обеспечивают жесткость вокруг клеток, что препятствует проникновению лекарств, включая химиотерапию», — пояснил Озгур Шахин, доктор философии, заведующий кафедрой липидомики и разработки лекарств SmartState на кафедре биохимии и молекулярной биологии.

«Используя ингибитор LOX, можно раскрыть эту структуру, сделать ее мягче, и лекарства смогут лучше проникать», — сказал он.

Лаборатория Сахина в сотрудничестве с другими исследователями из Холлингса и Фармацевтического колледжа Университета Южной Каролины опубликовала 22 июля в журнале Cell Chemical Biology статью , в которой представила новое соединение.

Ранее работа Сахина продемонстрировала ключевую роль LOX в устойчивости к химиотерапии.

Опираясь на это понимание, его лаборатория объединилась с доктором философии Кэмпбеллом Макиннесом, медицинским химиком из Южно-Калифорнийского университета, и доктором философии Пегги Энджел, ученым из Холлингса, которая использует протеомику для изучения молекулярных изменений , которые вызывают реорганизацию коллагена, особенно при раке молочной железы.

Такое партнерство помогло его команде выйти за рамки обычных тестов, таких как измерение активности LOX в тканях.

«Мы также показали, что можем изменить архитектуру коллагена, используя MALDI-MSI совместно с Peggi», — сказал он.

MALDI-MSI — это тип масс-спектрометрической визуализации, позволяющий исследователям увидеть физическое расположение белков и молекул в образце.

«Мы собрали опухолевую ткань и проанализировали протеом с помощью различных подходов масс-спектрометрии, и мы увидели, что наш ингибитор оказывает огромное влияние на внеклеточный матрикс, коллаген и другие структурные белки », — сказал Сахин.

Изменяя архитектуру ECM для лучшего проникновения лекарств, ингибитор LOX позволяет химиотерапии нагружать опухоль, чтобы она производила больше активных форм кислорода (ROS) более эффективно. При достаточно высоких уровнях ROS создает повреждение ДНК, которое может привести к гибели клеток. Важно отметить, что ингибирование LOX также блокирует сигнализацию фокальной адгезионной киназы (FAK), которая в противном случае способствовала бы восстановлению ДНК. В совокупности эти эффекты могут преодолеть резистентность к химиотерапии . Кроме того, эти эффекты были обнаружены в различных типах моделей, включая линии клеток рака молочной железы с тройным негативным результатом , модели in vivo и органоидные модели, созданные из ксенотрансплантатов, полученных от пациентов.

Исследования Сахина были сосредоточены на трижды негативном раке молочной железы, поскольку этот агрессивный подтип имеет меньше вариантов лечения, чем другие типы рака молочной железы.

Однако рак поджелудочной железы и рак почки также являются весьма жесткими видами рака, на лечение которых этот ингибитор может оказать потенциально положительное влияние.

Текущее соединение-лидер команды стабильно и не показало признаков токсичности. Тем не менее, команда продолжит его совершенствовать, поскольку они проведут следующие два года, работая над заявкой на исследовательский новый препарат (IND) в Управлении по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США. Получение статуса IND расчистит путь для клинических испытаний.

«В разработке лекарств вы никогда не останавливаетесь», — сказал он. «Этот, который мы определили, является лучшим на данный момент вариантом, но мы знаем, что необходима некоторая оптимизация, как и с каждым лекарством. В сотрудничестве с USC мы сейчас производим новые версии этой молекулы и тестируем их в различных биологических и фармакологических анализах».