Врач-ученый из Медицинской школы Университета Индианы делает успехи в понимании молекулярных истоков жировой болезни печени, основной причины печеночной недостаточности в Соединенных Штатах. Определив критическую роль цикла мочевины в ее развитии, его выводы могут проложить путь к новым лекарствам для лечения этой в настоящее время неизлечимой болезни.

В исследовании, недавно опубликованном в журнале Cell Metabolism , Брайан ДеБош, доктор медицинских наук, профессор педиатрии в Школе медицины Университета Индианы и автор-корреспондент исследования, раскрыл важную связь между дефектами цикла мочевины, ключевого процесса детоксикации аммиака в организме, и развитием жировой болезни печени .

Исследование, проведенное во время его работы в Университете Вашингтона в Сент-Луисе, показало, что эти дефекты цикла мочевины приводят к вторичному нарушению цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), ключевого пути энергетического метаболизма . Это нарушение приводит к неэффективному использованию калорий и избыточному накоплению жира в печени, что впоследствии может вызвать воспаление и фиброз, способствуя прогрессированию заболевания.

«Детская жировая болезнь печени может быть гораздо более агрессивной и более сложной для лечения, чем взрослые формы заболевания», — сказал ДеБош. «Усугубляя ситуацию, нет одобренных методов лечения детской MASLD и MASH, хотя MASH наиболее быстро распространяется среди детей. Вот почему наши исследования направлены на решение этой невероятно срочной проблемы».

Два типа жировой болезни печени — это стеатоз печени, связанный с метаболической дисфункцией (MASLD), и стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (MASH). Оба состояния подразумевают избыточное накопление жира в печени, что может привести к печеночной недостаточности, если их не лечить. Частота случаев MASLD и MASH быстро растет среди детей, у которых болезнь часто проявляется более тяжело.

ДеБош сотрудничала в исследовании с доцентом хирургии и медицины Инь Цао, доктором наук, магистром общественного здравоохранения Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Цао проанализировала метаболиты крови у когорты из 106 600 здоровых пациентов из Биобанка Соединенного Королевства. Ее исследование показало, что определенные метаболиты, связанные с азотистым и энергетическим обменом, а также функцией митохондрий, могут предсказывать риск тяжелых заболеваний печени даже у здоровых людей.

Цао сказал, что результаты этого трансляционного исследования, также подкрепленные исследованиями на мышах, подчеркивают важную роль цикла мочевины в понимании тяжелых заболеваний печени.

«MASLD и MASH — это серьезные проблемы со здоровьем, которые тесно связаны с другими метаболическими состояниями и повышенным риском различных видов рака», — сказала она. «Это открытие обещает прорывы в профилактике и лечении этих серьезных заболеваний».

В исследовании 2022 года в Cell Reports Medicine Дебош и его команда обнаружили, что введение фермента под названием пегилированная аргининдеиминаза (ADI-PEG 20) значительно улучшило симптомы жировой дистрофии печени и ожирения у мышей, что дает многообещающие идеи для будущих методов лечения. Их последние результаты также предполагают, что нацеливание на обработку азота в печени, процесс, связанный с циклом мочевины, может быть эффективным подходом к лечению.

Кроме того, их исследование показало, что введение мышам предшественника адениндинуклеотида (НАД+), важного посредника, способствующего функции цикла TCA, также улучшило функцию в их моделях исследования. Заглядывая вперед, ДеБош планирует продолжить изучение эффектов ADI-PEG 20 и НАД+, чтобы исследовать их молекулярные связи между циклами мочевины и TCA.

«Я хочу изучить наилучшие пути устранения этих дефектов, чтобы будущие препараты, использующие эту биологию, могли быть более эффективными и точными при лечении людей с жировой болезнью печени», — сказал ДеБош.