Два исследования, опубликованные в последнем выпуске журнала Cell , проведенного исследователями Питтсбургского университета, раскрывают, как иммунотерапия, нацеленная на иммунные контрольные точки PD1 и LAG3, работает вместе, активируя иммунные ответы. Результаты проливают свет на то, почему комбинированная терапия, нацеленная на обе контрольные точки, может улучшить результаты для пациентов с меланомой по сравнению с монотерапией, нацеленной только на PD1.

Используя данные клинического испытания на людях и животных моделях, исследователи изучили реакции убивающих опухоль CD8 + T-клеток. Во время продолжительных битв с раком иммунные контрольные точки накапливаются на поверхности T-клеток, действуя как тормоза на их активность и вызывая истощение. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые помогают снять эти тормоза и бороться с истощением T-клеток, произвели революцию в лечении рака , но поскольку многие пациенты не реагируют, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как можно комбинировать эти препараты для повышения их эффективности.

«Эти исследования являются первым углубленным исследованием реакции иммунной системы на блокирование PD1 и LAG3», — сказал Дарио А. А. Виньяли, доктор философии, председатель и выдающийся профессор кафедры иммунологии в Питте, старший автор двух статей. «Мы обнаружили, что нацеливание на PD1 по сравнению с PD1 и LAG3 модулировало функцию Т-клеток CD8 + удивительно разными способами. Понимание этих механизмов важно для того, как мы думаем о комбинированной терапии и оптимизации того, какие препараты лучше всего сочетаются».

В 2022 году препарат релатлимаб, нацеленный на LAG3, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве комбинированного лечения с ниволумабом, нацеленным на PD1, для пациентов с метастатической меланомой. Было показано, что эта комбинация значительно улучшает результаты лечения пациентов по сравнению с одним ниволумабом, но, по словам Виньяли, механизмы, лежащие в основе этого усиленного противоопухолевого иммунитета, были неизвестны. Эти новые исследования помогают заполнить этот пробел.

Для первого исследования Виньяли объединил усилия с соавторами Джоном Кирквудом, доктором медицины, выдающимся профессором медицины в Питте и директором Программы по меланоме и раку кожи в UPMC Hillman Cancer Center, и Туллией Бруно, доктором философии, доцентом иммунологии в Питте, и ведущим автором Энтони Силло, доктором философии, доцентом иммунологии в Питте. Исследователи провели клиническое исследование для изучения иммунных реакций пациентов с меланомой, которые получали релатлимаб, ниволумаб или оба препарата.

Анализируя образцы крови и опухолей, они обнаружили, что у пациентов, получавших оба препарата, наблюдался усиленный ответ CD8 + T-клеток, связанный с повышением эффективности борьбы с раком по сравнению с пациентами, получавшими лечение каждым из препаратов по отдельности, несмотря на то, что клетки сохраняли признаки истощения.

«Мы были удивлены, увидев, что блокирование PD1 и LAG3 одновременно привело к гораздо большим изменениям, чем можно было бы ожидать от добавления эффектов блокирования PD1 или LAG3 по отдельности», — сказал Силло. «Эти результаты показывают, что эти иммунные контрольные точки подавляют различные аспекты функции CD8 + T-клеток, что позволяет им действовать синергически неожиданным образом».

По словам исследователей, еще одним ключевым выводом из анализа образцов пациентов является то, что релатлимаб не является инертным. Это исследование было уникальным в том, что пациенты изначально получали четыре недели терапии только релатлимабом, только ниволумабом или в комбинации, что позволило исследователям изучить эффект каждого терапевтического режима.

Несколько предыдущих исследований показали, что релатлимаб сам по себе не улучшает противоопухолевый иммунитет, а эффективен только в сочетании с ниволумабом. Демонстрируя, как релатлимаб влияет на реакции Т-клеток, новые результаты предполагают, что терапию можно сочетать с другими иммунотерапиями для улучшения реакций.

«Мы особенно взволнованы этим исследованием, поскольку анализы проводились на образцах пациентов, которые ранее не получали иммунотерапию, что позволило нам оценить влияние LAG3 и PD1 по отдельности и в сочетании на иммунный ответ в опухолях этих пациентов», — сказал Бруно. «Это даст нам дальнейшее представление о разумных комбинациях иммунотерапии для пациентов с надеждой на улучшение эффективности».

Во втором исследовании , проведенном под руководством Лоуренса Эндрюса, доктора философии, старшего научного сотрудника Arcellx, который выполнял эту работу в качестве научного сотрудника в лаборатории Виньяли, и Сэмюэля Батлера, нынешнего аспиранта в лаборатории Виньяли, использовались мыши, генетически модифицированные таким образом, что их Т-клетки CD8 + не вырабатывали PD1, LAG3 или оба этих белка.

В мышиной модели меланомы Т-клетки, дефицитные по обеим иммунным контрольным точкам, улучшили очищение от опухоли и улучшили выживаемость по сравнению с теми, у кого не было PD1 или LAG3, что подтверждает результаты клинических испытаний. Кроме того, их эксперименты выявили механизмы, в которых PD1 и LAG3 действуют синергетически, препятствуя противоопухолевому иммунитету.

Третье исследование , опубликованное в том же выпуске журнала Cell и проведенное под руководством исследователей из Пенсильванского университета, в котором Виньяли был соавтором, согласилось с этими наблюдениями и предоставило дополнительную информацию о том, как LAG3 и PD1 по-разному способствуют истощению Т-клеток.

В совокупности эти три статьи дают механистическое представление о том, как PD1 и LAG3 функционируют по отдельности и в сочетании, а также освещают возможности для дальнейшего клинического развития.