Терапия Т-клетками, которая использует генетически модифицированные Т-клетки иммунной системы человека в качестве терапевтических средств, производит революцию в медицинской онкологии, эффективно леча ранее неизлечимые виды рака крови. Однако ее успех в борьбе с солидными опухолями был ограничен.

Как мы можем сделать эти методы лечения более эффективными против более широкого спектра видов рака? Недавние исследования показали, что стволовые Т-клетки памяти, особый тип Т-клеток, известный своей долговечностью и способностью к пролиферации, являются ключом к успешной борьбе с опухолями.

Исследователи из Отделения функциональной иммунной клеточной модуляции (LIT), Внутренняя медицина III (UKR) и Лаборатория молекулярной иммунологии, Центр иммунологии (NHLBI) разрабатывают новые методы для улучшения генерации этих мощных Т-клеток. Их работа опубликована в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy .

С помощью скрининга активации CRISPR — метода, который ученые используют для активации множества различных генов в клетках, чтобы увидеть, какие из них имеют определенные эффекты, — команда обнаружила, что ген LMO4 может усиливать стволовые свойства Т-клеток, делая их более эффективными в борьбе с раком.

Используя инструменты синтетической биологии для введения LMO4 в Т-клетки, борющиеся с раком, они обнаружили, что эти модифицированные Т-клетки размножались больше, жили дольше и сопротивлялись старению.

«Когда мы увеличили уровень LMO4 в Т-клетках, мы обнаружили, что эти клетки остаются в более «стволовом» состоянии, что позволяет им выживать дольше и эффективнее бороться с раком», — объясняет Роланд С. Шелкер, ведущий исследователь.

Как LMO4 творит чудеса?
Ключевым является сигнальный путь, включающий молекулу IL-21 и белок STAT3. Когда IL-21 связывается со своим рецептором на поверхности Т-клетки, он запускает ряд реакций, которые активируют STAT3. Затем этот белок перемещается в ядро ​​Т-клетки и включает определенные гены , которые помогают клетке расти, выживать и становиться клеткой памяти, которая может лучше распознавать и атаковать раковые клетки.

Ученые обнаружили, что LMO4 связывается с белком JAK1, который ассоциируется с рецептором IL-21. Это связывание стабилизирует рецептор и улучшает его способность посылать сигналы в Т-клетку.

Известно, что сигнализация IL-21-STAT3 может способствовать созданию долговременных Т-клеток памяти. Ранее исследователи обнаружили, что обработка клеток комбинацией IL-21 и ингибитора метаболического фермента (лактатдегидрогеназы) существенно повышает противоопухолевую эффективность.

Текущее исследование показывает, что эта комбинация приводит к устойчивой экспрессии LMO4 и что LMO4 можно использовать для усиления сигнала STAT3 непосредственно в противоопухолевых клетках.

«Мы обнаружили, что LMO4 значительно повышает противоопухолевую эффективность Т-клеток», — говорит Уоррен Дж. Леонард, доктор медицины, один из старших авторов исследования и выдающийся исследователь NIH в Лаборатории молекулярной иммунологии NHLBI.

«Наше исследование также в более широком смысле предполагает, что стимулирование экспрессии молекул, таких как LMO4, которые придают особые свойства, может представлять собой ценное дополнение к другим иммунотерапевтическим подходам к лечению опухолей».

Проливая свет на скрытые гены
Увлекательным аспектом этого исследования является то, что LMO4 обычно имеет ограниченную функцию в Т-клетках. Искусственно вводя его в Т-клетки, исследователи «включили свет», чтобы раскрыть его скрытый потенциал.

«Это один из лучших примеров того, как сверхэкспрессия гена — LMO4, — который обычно не активен в Т-клетках, может способствовать полезным признакам и усиливать их терапевтическую функцию», — говорит Лука Гаттинони, старший автор исследования. «Наши результаты открывают новые возможности для манипулирования другими генами, которые обычно молчат в Т-клетках, что потенциально может вызывать желаемые функции в Т-клетках», — продолжает он.

Заглядывая вперед, исследователи планируют использовать эти результаты для разработки новых методов лечения Т-клеток, которые не только повышают уровень LMO4, но и улучшают весь задействованный сигнальный путь.

Цель состоит в том, чтобы создать более надежные и долгосрочные методы лечения, которые позволят эффективнее бороться с солидными опухолями , давая новую надежду на лучшие результаты в терапии рака.