Обнаружено, что ключевой белок Gfi1 регулирует истощение Т-клеток при раке и инфекции
Иммунные клетки-киллеры уничтожают раковые клетки и клетки, инфицированные вирусом. Эти CD8 + Т-клетки активируются после обнаружения вирусной инфекции или роста «чужеродных» опухолевых клеток. Однако при хронической вирусной инфекции и раке клетки-киллеры часто превращаются в «истощенные» CD8 + Т-клетки, которые больше не могут сдерживать заболевание.
Это истощение является серьезным препятствием для новых методов иммунотерапии рака, включая блокаторы иммунных контрольных точек и терапию CAR T-клетками.
В подробном исследовании истощенных субпопуляций Т-клеток, опубликованном в журнале Nature Communications , исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме под руководством доктора медицины и доктора философии Льюиса З. Ши продемонстрировали, что транскрипционный репрессор Gfi1 ( независимый от фактора роста -1) является ключевым регулятором формирования субпопуляций истощенных CD8 + Т-клеток и может стать ключом к снижению истощения.
«Наше исследование выявило важную роль Gfi1 в организации ответа CD8 + T-клеток на терапию анти-CTLA-4, первым блокатором иммунных контрольных точек, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения пациентов с запущенным раком», — сказал Ши, профессор кафедры радиационной онкологии Университета Алабамы в Алабаме.
«Мы полагаем, что тонкая настройка активности Gfi1 в Т-клетках может предотвратить или обратить вспять истощение Т-клеток, тем самым повышая эффективность блокады иммунных контрольных точек».
Истощённые CD8 + Т-клетки представляют собой сложную популяцию, состоящую из клеток-предшественников и «эффекторноподобных» или «терминально истощенных» клеток. Эффекторноподобные клетки всё ещё сохраняют некоторую киллерную способность.
Исследователи из Университета Алабамы в Алабаме использовали мышей, инфицированных хроническим вирусом, для описания четырех подгрупп в популяции, включая ранее недостаточно описанную подгруппу Ly108 + CX 3 CR1 + , которая экспрессирует низкие уровни Gfi1, в то время как другие установленные подгруппы имеют высокую экспрессию.
Известные ключевые особенности подмножества Ly108 + CX 3 CR1 + включают в себя: Во-первых, подмножество Ly108 + CX 3 CR1 + имеет отличный от других наборов профиль хроматина, что означает измененную доступность определенных генов на хромосоме.
Во-вторых, эта подгруппа является транзиторной и развивается в окончательно истощенные клетки и эффекторные клетки, сохраняющие некоторую способность к уничтожению опухолей. В-третьих, этот процесс зависит от Gfi1.
Чтобы продемонстрировать роль Gfi1 в терапии блокады иммунных контрольных точек, команда UAB протестировала терапию анти-CTLA-4 на модели рака мочевого пузыря у мышей , сравнивая мышей с Т-клетками либо с диким типом Gfi1, либо с нокаутированным Gfi1.
Они обнаружили, что терапия анти-CTLA-4 значительно подавляла рост опухоли у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом гена Gfi1. Аналогичным образом, терапия анти-CTLA-4 способствовала инфильтрации и/или экспансии опухолеинфильтрирующих лимфоцитов CD4 + и CD8 + у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом гена Gfi1. Эти наблюдения в значительной степени подтвердились на второй мышиной модели колоректальной аденосаркомы, MC38.
«Учитывая, что подавление Gfi1 связано с активной дифференциацией предшественников Т-клеток CD8 + , мы утверждаем, что временное и периодическое ингибирование Gfi1 с помощью специфичной к лизину гистондеметилазы может облегчить дифференциацию предшественников в клетки Ly108 + CX3CR1 + , а затем в эффекторные клетки, тем самым улучшая контроль хронических инфекций и опухолей», — сказал Ши.
«В связи с недавним сообщением других авторов о многообещающих результатах комбинированного лечения мелкоклеточного рака легких с использованием ингибитора специфической к лизину гистондеметилазы с блокатором иммунных контрольных точек анти-PD-1, «необходимо провести дальнейшее тестирование этого комбинированного подхода при меланоме, раке мочевого пузыря и колоректальной аденокарциноме, особенно при резистентных к блокаторам иммунных контрольных точек», — сказал Ши.