Исследователи обнаружили основной фактор воспалительной патологии при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях
Наша иммунная система вооружена множеством защит, предназначенных для обнаружения и устранения вредоносных угроз. Одним из ее самых мощных защитных механизмов является система комплемента — группа белков, которая патрулирует наше тело, всегда бдительно следя за признаками инфекции или травмы.
Теперь, спустя более 100 лет после того, как система комплемента была впервые описана, исследователи из Массачусетской больницы имени генерала Бригама обнаружили, что белок, известный как гранзим К (GZMK), вызывает повреждение тканей и воспаление, активируя систему комплемента против наших собственных тканей.
Их выводы не только переосмысливают вековое понимание системы комплемента, но и открывают новые пути для терапии, которая могла бы специально блокировать этот вредный путь у пациентов с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями. Результаты опубликованы в Nature .
«Наше открытие нового способа активации системы комплемента, управляемого ферментом, вырабатываемым клетками, которые в изобилии присутствуют в воспаленных тканях, имеет важные клинические последствия», — сказал ведущий автор Карлос А. Донадо, доктор философии, преподаватель медицины в Гарвардской медицинской школе и научный сотрудник в лаборатории Бреннера в отделении ревматологии, воспаления и иммунитета в больнице Brigham and Women's Hospital, один из основателей системы здравоохранения Mass General Brigham.
«Наша работа выделяет GZMK как перспективную терапевтическую цель для подавления активации комплемента при множестве заболеваний. В отличие от традиционных методов лечения, которые в целом подавляют активацию комплемента, воздействие на эту цель может сохранить антимикробные функции комплемента, при этом специфически подавляя этот вредный путь в хронически воспаленных тканях».
Работа, проведенная в лаборатории Майкла Бреннера, доктора медицины, профессора медицины имени Э. Ф. Бригама в Гарвардской медицинской школе, была основана на убедительном наблюдении, которое группа Бреннера сделала ранее: большинство CD8 + Т-клеток в воспаленной синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом, а также в пораженных органах при различных воспалительных заболеваниях, вырабатывают GZMK — белок, функция которого неясна.
Интересно, что другие исследовательские группы также обнаружили, что эта же популяция клеток сильно обогащена в больных тканях пациентов с нейродегенеративными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком и даже у стареющих людей. Учитывая их широкое распространение в воспаленных тканях, исследовательская группа предположила, что эти клетки — и GZMK — могут играть фундаментальную роль в развитии воспалительного повреждения тканей.
Чтобы исследовать это, они проанализировали последовательность белка GZMK и сравнили ее с другими человеческими белками, чтобы найти подсказки о ее функции. С помощью серии экспериментов они продемонстрировали, что GZMK активирует весь каскад комплемента, производя комплексы, которые вызывают воспаление, привлекают иммунные клетки и вызывают повреждение тканей.
Их исследование далее показало, что в синовиальной оболочке ревматоидного артрита человека GZMK обогащен в областях, демонстрирующих обильную активацию комплемента. В двух независимых моделях животных ревматоидного артрита и псориазиформного дерматита мыши с генетическим дефицитом GZMK были значительно защищены от заболевания — демонстрируя снижение артрита, дерматита и активации комплемента — по сравнению с мышами с нормальной экспрессией GZMK.
«Эти результаты подчеркивают ключевую роль активации комплемента, опосредованной GZMK, в развитии заболеваний и подчеркивают широкий трансляционный потенциал воздействия на этот путь при различных болезненных состояниях», — заявила соавтор исследования, доктор медицинских наук Эрин Тайзен.
«Наши результаты дают новое представление о том, как хроническое воспаление может быть вызвано и поддерживаться при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях », — сказал старший автор Майкл Б. Бреннер, доктор медицины.
«В дальнейшем мы продолжим изучать влияние этого пути на различные заболевания и активно работаем над разработкой ингибиторов, воздействующих на GZMK, с надеждой предложить новые целевые методы лечения для пациентов, страдающих аутоиммунными и воспалительными заболеваниями».