Международная группа под руководством Адрианы Санчес-Данес, главного исследователя Лаборатории биологии рака и стволовых клеток в Фонде Шампалимо в Лиссабоне, впервые продемонстрировала важную роль сурвивина — белка, играющего ключевую роль в регуляции деления клеток и ингибировании апоптоза (запрограммированной гибели клеток) — в инициации и формировании базальноклеточной карциномы, наиболее распространенного рака кожи человека. Их результаты теперь опубликованы в журнале Cancer Discovery .

«Базальноклеточная карцинома — это, безусловно, самый распространенный вид рака кожи у людей», — говорит Санчес-Данес. «Мы все знаем людей, у которых она была, если не у нас самих». Базальноклеточная карцинома редко метастазирует и обычно лечится простой хирургией, но в некоторых случаях она может стать метастатической или локально очень агрессивной. «Вот почему так важно понимать различные стадии и шаги, которые приводят к формированию, а также к прогрессированию этого заболевания», — добавляет исследователь.

В 2016 году Санчес-Данес — также в сотрудничестве с соавтором нового исследования Седриком Бланпленом из Брюссельского свободного университета — опубликовал в журнале Nature исследование , показывающее, что стволовые клетки кожи вызывают базальноклеточную карциному , но не другие клетки, называемые клетками-предшественниками, которые являются непосредственными потомками стволовых клеток.

Это побудило этих исследователей к дальнейшему анализу того, что лежит в основе этой разницы в потенциале возникновения рака. «Новый вопрос был: какие механизмы опосредуют компетентность в отношении возникновения рака в стволовых клетках, но не в клетках-предшественниках? Существуют ли особые механизмы в стволовых клетках, которые делают их компетентными?» — спрашивает Санчес-Данес.

Чтобы ответить на этот вопрос, они провели на животных моделях так называемое транскрипционное профилирование как экспрессирующих онкоген стволовых клеток кожи , так и клеток-предшественников кожи. По сути, это заключалось в сравнении генов, экспрессируемых в стволовых и прогениторных клетках кожи мыши, у которых были активированы онкогены (гены, вызывающие рак).

Таким образом, они смогли идентифицировать несколько генов, которые были повышены (сверхэкспрессированы) в активированных стволовых клетках, и это то, что вывело их на путь обнаружения Survivin, также известного как BIRC5. «Survivin был единственным геном, который действительно привлек наше внимание», — говорит Санчес-Данес.

Раскрытие механизмов возникновения и прогрессирования базальноклеточной карциномы
Интересно, что ген Survivin высоко экспрессируется в большинстве видов рака человека, таких как рак легких, поджелудочной железы и молочной железы, по сравнению с нормальными тканями; это антиапоптотический (способствующий выживанию) ген, который играет ключевую роль в процессе деления клеток . «Далее мы хотели понять, вызывает ли экспрессия Survivin в активированных стволовых клетках выживание клеток и повышенную пролиферацию, что приводит к базальноклеточной карциноме», — поясняет далее исследователь.

Чтобы определить, действительно ли Survivin играет роль в инициации базальноклеточной карциномы — и формировании — в стволовых клетках, команда решила удалить ген в своих генетических моделях мышей после активации генов, вызывающих рак. Они предположили, что если Survivin необходим для формирования опухоли, его удаление сделает стволовые клетки неспособными генерировать опухоль. И это именно то, что они увидели.

Следующий вопрос, который задала команда, был: сделает ли сверхэкспрессия гена Survivin клетки-предшественники также способными инициировать опухоль? «Для этого мы создали новую генетическую модель мыши, которая позволила нам сверхэкспрессировать Survivin», — говорит Санчес-Данес. Это фактически сделало клетки-предшественники способными создавать опухоли базальноклеточной карциномы. Сверхэкспрессия Survivin запускала пролиферацию в этих клетках-предшественниках и в то же время предотвращала апоптоз и дифференциацию, что приводило к образованию рака.

Наоборот, исследователи также обнаружили, что ингибирование Survivin в предраковых поражениях с использованием ингибиторов Survivin предотвращало их превращение в инвазивные опухоли. «Это показало, что Survivin необходим не только для инициации и формирования предраковых поражений, но и для их превращения из предраковых в инвазивный рак», — отмечает Санчес-Данес.

«Было показано, что сурвивин активируется во многих опухолях человека и важен для роста и поддержания опухолей. Но это первый раз, когда описывается его роль в инициации опухолей», — подчеркивает Санчес-Данес. «Кроме того, открытие того, что он необходим для превращения предраковых поражений в инвазивные опухоли, является актуальным, поскольку его можно использовать в терапевтических целях».

Терапевтический потенциал
Действительно, результаты имеют потенциальные терапевтические последствия, поскольку несколько ингибиторов Survivin были разработаны и в настоящее время проходят клинические испытания. «Наши данные также показывают, что краткосрочное введение ингибитора Survivin приводит к уменьшению и устранению предраковых поражений и предотвращает прогрессирование базальноклеточной карциномы», — пишут исследователи.

Однако ингибитор Survivin, который они использовали, оказался немного токсичным для животных. «Это побудило нас найти альтернативную стратегию», — говорит Санчес-Данес. «Поэтому вместо использования ингибитора Survivin мы использовали ингибитор белка под названием «сывороточная и глюкокортикоид-регулируемая киназа 1» (SGK1), который также предотвращал развитие предраковых поражений в опухоль».

Недавно было разработано и описано несколько ингибиторов SGK1, которые приводят к уменьшению размеров опухоли как самостоятельно, так и в сочетании с другими вариантами лечения при различных типах опухолей, отмечают авторы в своей статье. «Наши данные показывают, что ингибирование SGK1 может предотвратить превращение предраковых поражений в инвазивные опухоли, представляя собой альтернативу использованию ингибиторов Survivin в профилактике прогрессирования базальноклеточной карциномы».

На самом деле, обе стратегии в принципе можно использовать на людях, поскольку ингибиторы Survivin можно наносить в виде крема на кожу, и, таким образом, они будут иметь меньше побочных эффектов, чем системное введение препарата, как это было в исследовании с экспериментальными моделями мышей.

«Наш главный результат заключается в том, что Survivin может помочь нам в будущем предотвратить возникновение инвазивной базальноклеточной карциномы», — говорит Санчес-Данес.

«Для меня самой прекрасной частью нашего исследования было открытие того, что Survivin также может побуждать клетки, устойчивые к образованию рака, становиться компетентными в этом отношении», — заключает она. «Это очень сильное послание. Мы не были уверены, так ли это будет, когда начинали проект, но это оказалось правдой. Это было захватывающее открытие».