Генная терапия может стать «единоразовым средством» для лечения редких заболеваний костей
В течение последних 10 лет единственным эффективным методом лечения гипофосфатазии (ГФП) была ферментозаместительная терапия, которую необходимо было вводить путем инъекций от трех до шести раз в неделю.
«Это был колоссальный успех, и это оказалось лечением, спасающим жизни», — сказал Хосе Луис Миллан, доктор философии, профессор Программы генетики человека в Sanford Burnham Prebys. «Многие дети, которых лечили иначе, умерли бы вскоре после рождения, а теперь они могут рассчитывать на долгую жизнь».
«Однако это очень инвазивное лечение. У некоторых пациентов возникают реакции на частые инъекции, и они прекращают лечение. Это побудило нас найти следующий шаг в лечении этого заболевания».
HPP — также известное как заболевание мягких костей — это редкое наследственное заболевание, которое вызывает аномальное развитие костей и преждевременную потерю зубов. HPP различается по степени тяжести. Более легкие случаи подвергают взрослых пациентов большему риску переломов костей. Тяжелые формы заболевания вызывают опасное для жизни заболевание примерно у одного из 100 000 живорождений.
В настоящее время пациенты лечатся инъекциями асфотазы альфа, минеральной формы отсутствующего фермента, называемого тканевой неспецифической щелочной фосфатазой (TNAP). Эта одобренная FDA терапия основана на десятилетиях исследований Миллана фермента TNAP и исследованиях его лаборатории, демонстрирующих доклиническую безопасность и эффективность.
«Мы считаем, что следующим этапом развития лечения ГПП станет генная терапия, при которой однократная инъекция дозы обеспечит пациентам пожизненное лечение», — сказал Миллан.
В статье, опубликованной в журнале Journal of Bone and Mineral Research , команда Миллана и ее коллеги придали дополнительный вес предыдущим доклиническим данным о безопасности и эффективности генной терапии при гипертрофической печеночной энцефалопатии.
Комментарий к этому исследованию также опубликован в журнале Journal of Bone and Mineral Research .
Новое исследование было сосредоточено на AAV8-TNAP-D10, вирусе, разработанном не для того, чтобы вызывать заболевание, а для того, чтобы доставлять ген, способный производить отсутствующий фермент TNAP и обращать вспять деформацию костей и зубов. В то время как предыдущие исследования в лаборатории Миллан продемонстрировали безопасность и эффективность этого подхода, новое исследование призвано предоставить информацию для будущих клинических испытаний, включив различные дозировки генной терапии, испытания на мышах мужского и женского пола и исследования ранних и поздних форм HPP.
«Мы по сути титровали вирусный вектор, чтобы показать, какая доза достигает эффективности, не вызывая побочных эффектов, таких как накопления костных кристаллов в мягких органах, называемые эктопическими кальцификациями», — сказал Миллан. «Наши данные дают четкую отправную точку для клинических испытаний».
Исследовательская группа также отметила один неожиданный вывод. У мышей, у которых моделировали развитие позднего ГПП во взрослом возрасте, а не в младенчестве, генная терапия оказалась более эффективной у самок мышей, а у самок улучшения в костях и зубах были достигнуты при более низкой дозе лечения.
Затем ученые сравнили местоположение новой ферментативной активности, вызванной генной терапией . У взрослых самок мышей с поздним началом HPP наибольшая активность наблюдалась в мышцах конечностей, месте инъекции вирусного вектора. Однако у самцов наибольшая активность была обнаружена в печени.
«Когда я представил данные об этом половом диморфизме в Американском обществе исследований костей и минералов в Торонто в прошлом году, несколько врачей поделились тем, что это явление известно у мышей, но не встречается у нечеловекообразных приматов или людей», — сказал Миллан. «Мы не ожидаем увидеть это в будущих клинических испытаниях, но теперь те, кто следит за испытаниями, будут знать о такой возможности».
С учетом обширных доклинических исследований, уже представленных в научной литературе, следующим шагом для Миллана и его давних коллег — докторов Такаши Шимады и Коити Мияке из Медицинской школы Ниппон в Японии — станет сотрудничество с компанией, способной вывести AAV8-TNAP-D10 на уровень клинических испытаний. Миллан также сосредоточен на будущих исследованиях, чтобы понять долгосрочные осложнения, с которыми пациенты с ГПП могут столкнуться в течение следующих нескольких десятилетий.
«Сейчас у нас есть пациенты, которые будут жить долго благодаря замещению ферментов и будущим методам лечения, но мы можем исправить только минерализацию скелета. Мы знаем, что недостающий фермент также экспрессируется в мозге, печени, почках, иммунной системе и других органах.
«Вот о чем я сейчас думаю. Нам нужно предвидеть долгосрочные проблемы до того, как они возникнут, чтобы мы могли быть готовы помогать пациентам с ГПП на протяжении всей их жизни».