Исследование меланомы выявило механизм устранения вредных клеток при лечении рака
После лечения опухоли химиотерапией и радиотерапией могут появиться клетки, известные как стареющие клетки. Это клетки, которые не делятся, участвуют в процессе старения и устойчивы к клеточной смерти, но все еще метаболически активны в организме человека. Когда они накапливаются, они могут поставить под угрозу выздоровление пациентов. Теперь исследование, проведенное UB, впервые описывает молекулярный механизм, который может привести к разработке стратегий устранения стареющих клеток у онкологических больных.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Death and Differentiation , возглавляет профессор Джоан Монтеро с факультета медицины и наук о здоровье Барселонского университета, а его первым автором является исследователь Клара Алкон. Исследование основано на анализе человеческих стареющих клеток в определенной модели опухоли — меланоме, которая поражает клетки кожи, известные как меланоциты, и, более конкретно, меланоциты, подвергшиеся химиотерапии или облучению.
Почему стареющие клетки могут выживать?
По словам профессора Университета Буффало Монтеро, бывшего сотрудника Института биоинженерии Каталонии (IBEC) и Сетевого центра биомедицинских исследований в области биоинженерии, биоматериалов и наномедицины (CIBER-BBN), старение клеток может быть вызвано различными механизмами, «такими как воздействие химиотерапии и радиотерапии для лечения опухоли, а также накопление повреждений клеток в результате старения».
«Во время лечения рака , помимо уничтожения опухолевых клеток, стареющие клетки, образующиеся в результате химиотерапии или радиотерапии, могут выживать и снова регенерировать опухоль или вызывать преждевременное старение у пациентов», — говорит профессор Монтеро.
Понимание механизмов выживания стареющих клеток поможет открыть новые терапевтические подходы в области контроля рака. Чтобы найти ответы, команда работала с несколькими линиями клеток меланомы, молекулярными маркерами и методами лечения рака, чтобы расшифровать решающую роль белков семейства BCL-2 в выживании стареющих клеток. Это семейство белков играет ключевую роль в регуляции гибели клеток и состоит из различных белков с различными функциями: они могут способствовать гибели клеток или ингибировать ее.
Элкон, соавтор исследования и научный сотрудник кафедры биомедицины Университета Буффало, утверждает: «Большинство методов лечения рака, используемых для борьбы с ним, активируют процесс апоптоза — тип запрограммированной гибели клеток, — который контролируется семейством белков BCL-2.
«Поэтому его активность и регуляция имеют решающее значение для того, будут ли опухолевые клетки реагировать на данную терапию. Когда опухоль устойчива к лечению, причиной может быть повышенная активность антиапоптотических белков этого семейства, которые блокируют процесс гибели клеток».
Исследование возглавляет профессор Хоан Монтеро (справа) с факультета медицины и наук о здоровье Университета Барселоны, а его первым автором является исследователь Клара Алькон (слева). Источник: Университет Барселоны
Поиск клинически эффективных методов лечения
Методология исследования успешно использовала технику, называемую профилированием BH3, которая была разработана в лаборатории профессора Энтони Г. Летая в Институте рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школе. Самое важное, что он обнаружил дифференциальные изменения экспрессии, которые всегда приводили к адаптации стареющих клеток, опосредованной BCL-XL, антиапоптотическим белком , который предотвращает процесс гибели клеток.
Авторы отмечают: «Когда мы рассматривали потенциальные терапевтические стратегии, мы наблюдали сенолитическую активность, то есть способность убивать стареющие клетки , путем специфического ингибирования белка BCL-XL с помощью таких соединений, как A-1331852, навитоклакс или стратегии PROTAC (химера, нацеленная на протеолиз) против BCL-XL DT2216».
В ходе исследования они обнаружили, что «уровни белка HRK — регуляторного белка, который ингибирует BCL-XL — снижались при индуцировании старения и, как следствие, приводили к повышению доступности BCL-XL».
«Таким образом, когда уровни белка HRK снижаются, BCL-XL может свободно активировать свою функцию выживания: он связывается с проапоптотическим белком BAK и, таким образом, замедляет процесс гибели клеток . Кроме того, мы выявили усиленное связывание BCL-XL и BAK, которое предотвращало митохондриальную пермеабилизацию и апоптоз.
«Это первый случай, когда была описана молекулярная основа антиапоптотической адаптации BCL-XL при старении. Это открытие открывает путь к разработке новых методов лечения, которые предотвращают снижение регуляции белка HRK или замещают связывание BCL-XL с BAK для использования в качестве сенолитиков», — говорят исследователи.
На данный момент команда хочет провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить, можно ли воспроизвести эти молекулярные процессы в других типах опухолей, таких как рак легких. «Мы хотим оценить, присутствует ли этот молекулярный механизм , который мы сейчас описываем, также в других типах опухолей, и опосредован ли он взаимодействием самих белков семейства BCL-2 или других.
«Мы также планируем охватить новые исследования по анализу роли семейства BCL-2 в процессе старения различных органов и тканей», — заключают Монтеро и Элкон.