Отслеживание метаболических истоков рака на основе мозаики клеток
Исследователи Йельского университета изучают мозаику клеток в живом животном — как нормальные клетки, так и мутировавшие клетки — чтобы лучше понять, как рак захватывает плацдарм. Но они начинают с изучения толерантности.
Большинство биологических организмов, включая людей, накапливают в своих тканях мутации , вызывающие рак . Однако многие из этих мутировавших клеток переносятся организмом и поэтому никогда не развиваются в полномасштабную болезнь.
Но почему? Что отличает переносимые клетки или реакцию организма на них от клеток, которые перерастают в раковые клетки, которые растут?
Используя мышиные модели, команда под руководством йельских лабораторий Валентины Греко и Рейчел Перри рассмотрела два типа мутаций в стволовых клетках кожи. Они отслеживали «конкуренцию» между нормальными стволовыми клетками и каждой из мутировавших клеток с течением времени.
Исследователи обнаружили, что для толерантных мутаций первой реакцией организма является немедленный « окислительно-восстановительный » ответ, при котором клетка испытывает быстрое падение своего окислительно-восстановительного отношения — химическая реакция, которая указывает на большее окисление в клетках. Это действует как считывание изменений в том, как клетки метаболизируют (или расщепляют) глюкозу.
«Мы увидели, что метаболизм очень быстро реагирует на раковые мутации в слое стволовых клеток кожи», — сказал Анупама Хемалата, бывший научный сотрудник лаборатории Греко на кафедре генетики Йельской школы медицины и первый автор нового исследования, опубликованного в Nature Cell Biology . Хемалата недавно приняла должность преподавателя в Институте биомедицинских исследований имени Фридриха Мишера в Швейцарии.
«Используя нашу технологию визуализации, называемую многофотонной визуализацией, мы фиксируем эти ранние изменения в метаболизме мутировавших клеток в коже живой мыши и отслеживаем их с течением времени», — добавил Хемалата.
Играть
00:00
00:15
Немой
Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
Двухфотонная визуализация окислительно-восстановительного отношения через слои кожи у живой мыши выявляет различные окислительно-восстановительные состояния в эпидермальных и дермальных клетках. Кредит: Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-024-01574-w
Однако исследователи отметили, что само по себе снижение окислительно-восстановительного потенциала стало большим сюрпризом.
Существует два основных пути метаболизма глюкозы: гликолиз и окисление. Гликолиз можно сравнить с рубкой дерева и разделкой его на несколько больших частей, тогда как окисление можно сравнить со сжиганием дерева в костре с получением энергии.
Обычно, хотя раковые клетки являются яростными потребителями глюкозы через гликолитический путь, они используют меньше окисления, чем здоровые клетки, поскольку они предпочитают направлять гликолитические продукты на строительство новых клеток. Это явление известно как эффект Варбурга.
«То, что мы обнаружили, было почти полной противоположностью эффекту Варбурга», — сказал Перри, доцент кафедры эндокринологии, клеточной и молекулярной физиологии. «Мутация, сохранившаяся в коже, увеличила метаболизм глюкозы как через гликолитический, так и окислительный пути, тогда как мутация, которая была устранена, увеличила окисление глюкозы, несмотря на сниженный гликолиз».
Затем исследователи продолжили отслеживать развитие двух «переносимых» мутаций: одна из них обычно со временем исчезает из кожи, а другая остается в коже, но не приводит к заболеванию.
Они обнаружили, что мутация, которая обычно устраняется из кожи, сохранила свой более низкий редокс-коэффициент по сравнению с соседними здоровыми клетками. Мутация, которая осталась в коже, показала увеличение своего редокс-коэффициента, «выровнявшись» по сравнению с соседними здоровыми клетками , сказал Греко, профессор генетики и клеточной биологии и дерматологии имени Кэролин Уолч Слейман и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
В качестве последнего шага в своем исследовании ученые лечили животных с мутированными клетками препаратом Метформин, чтобы ингибировать ранние окислительно-восстановительные и метаболические изменения. Лечение вызвало изменение поведения каждой мутации в ткани. Мутировавшие клетки, которые расширялись, прекратили свое расширение; мутировавшие клетки, которые удалялись из кожи, больше не могли эффективно удаляться.
«Смысл в том, что результат клеточной конкуренции зависит от ранних метаболических реакций, инициированных мутациями в стволовых клетках кожи, вызывающими рак », — сказал Хемалата. «Если бы эти метаболические изменения не произошли, то и многие последующие изменения не произошли бы».
Исследователи планируют расширить свое исследование на случаи, когда клеточные мутации не переносятся соседними клетками, чтобы узнать, сохраняется ли аналогичная окислительно-восстановительная реакция.