Почти половина всех новых противораковых препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) за последнюю четверть века, получили это одобрение на основании их способности воздействовать на генетические изменения, вызывающие рост опухоли.

Врачи-онкологи используют информацию о генетических мутациях, обнаруженных в опухолях, чтобы подобрать пациентам конкретные методы прецизионной онкологической терапии, многие из которых стали частью стандартного лечения. Многие другие методы прецизионной онкологической терапии проходят клинические испытания .

Но, к сожалению, не все пациенты получили одинаковую пользу от этого молекулярного подбора. Пациенты европейского происхождения с большей вероятностью найдут соответствие новейшим методам лечения, чем пациенты других национальностей, согласно новому исследованию Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSK). Исследование было опубликовано 9 января 2025 года в журнале JAMA Oncology .

«Наши результаты весьма тревожны», — говорит Каника Арора, специалист по вычислительной биологии из MSK, ведущий автор статьи. «Наше исследование показало, что, особенно за последние пять лет, когда было одобрено наибольшее количество прецизионных методов лечения онкологии, пациенты африканского происхождения имели значительно меньше шансов получить пользу от этих препаратов по сравнению с пациентами европейского происхождения».

«Эти результаты подчеркивают тенденцию, которая может усугублять существующие различия в результатах лечения рака , влияющие на чернокожих американцев и другие меньшинства», — добавляет молекулярный генетик MSK, доктор философии Дебьяни Чакраварти, старший автор нового исследования.

(Примечание: термин «родословная» относится к генетическому происхождению и биологии человека, в отличие от физических характеристик его расы или культурной идентификации его этнической принадлежности.)

Почему у людей европейского происхождения больше одобренных FDA вариантов лечения рака на основе прецизионной онкологии
Чтобы обнаружить изменения ДНК, или биомаркеры, которые предсказывают, насколько хорошо опухоль будет реагировать на определенный препарат, ученым нужны данные о секвенировании ДНК из большого количества образцов опухолей пациентов. Исторически данные из многих академических медицинских центров , включая MSK, были объединены. Эти усилия включают такие известные проекты, как The Cancer Genome Atlas (TCGA) и AACR Project GENIE.

«Более 80% образцов, включенных в эти объединенные наборы данных, получены от белых пациентов, сообщивших о себе, преимущественно европейского происхождения, поскольку именно эти пациенты исторически имели наибольшую вероятность и зачастую наибольшую возможность участвовать в клинических испытаниях», — говорит доктор Чакраварти.

«Это означает, что открытие биомаркеров и последующие усилия по разработке молекулярно соответствующих препаратов основаны на данных пациентов, подавляющее большинство которых имеют европейское происхождение».

В этом исследовании команда MSK решила выяснить, имеют ли пациенты с любым генетическим происхождением одинаковую вероятность подбора им препарата для прецизионной онкологии, одобренного FDA, на основе биомаркеров, обнаруженных в их опухолях.

«Мы пришли к выводу, что ответ — «нет»», — говорит доктор Чакраварти.

Генетика рака и опухолей различается в зависимости от происхождения пациента
Ученые узнают, что происхождение человека связано с вариациями в его генах, включая гены, которые управляют образованием и ростом рака. Более того, некоторые типы рака чаще встречаются у людей с определенным происхождением.

Например:

У людей африканского происхождения чаще развиваются множественная миелома, рак предстательной железы, трижды негативный рак молочной железы и рак матки (эндометрия).
У людей восточноазиатского происхождения чаще встречаются рак желудка и некоторые виды рака головы и шеи.
Как исследователи обнаружили неравенство в доступных таргетных препаратах для лечения рака
Чтобы глубже рассмотреть связи между происхождением и точными методами лечения на основе онкологии, доступными пациентам, в исследовании были рассмотрены данные 59 433 пациентов, чьи опухоли были проанализированы с помощью MSK-IMPACT в период с января 2014 года по декабрь 2022 года. MSK-IMPACT ищет мутации, вызывающие рак, в 505 генах, ассоциированных с раком. Имена пациентов и другая идентифицирующая информация были удалены для защиты конфиденциальности.

ДНК каждого пациента анализировалась для установления «генетически выведенного происхождения». Исследователи искали небольшие генетические вариации, называемые однонуклеотидными полиморфизмами (SNP, произносится как «снипс»), которые передаются от родителей и различаются в разных популяциях. На основе этих вариаций рассчитывалась доля генетического фона из разных групп предков, и пациенты были отнесены к группе, которая включала не менее 80% их генетического состава.

Исследователи определили, что около трех четвертей пациентов, прошедших тестирование MSK-IMPACT, имели европейское происхождение, по сравнению с меньшим процентом пациентов, имевших восточноазиатское, южноазиатское и африканское происхождение.

Исследование исключило пациентов со смешанным происхождением — около 11% выборки — многие из которых сами себя называли испаноговорящими/латиноамериканцами или черными/афроамериканцами. Это потому, что эти люди часто имеют смесь европейского, коренного и/или африканского происхождения, и ни одно из них не является доминирующим.

Резкий разрыв в лечении с течением времени между группами предков
Исследование изучало, насколько вероятно, что пациенты будут соответствовать одобренным FDA препаратам для точной онкологии в течение 25-летнего периода (1998–2023), в течение которого все большее число препаратов получало одобрение FDA на основе биомаркеров. Команда использовала OncoKB, разработанную MSK и признанную FDA базу данных, которая содержит сотни биомаркеров для различных типов рака, а также информацию о препаратах для точной онкологии, которые соответствуют каждому из этих биомаркеров для различных типов рака.

Исследователи обнаружили, что в период с 2012 по 2023 год, когда наибольшее количество лекарств получило одобрение FDA, вероятность совпадения с одобренным FDA лекарством увеличилась в разной степени. Это было верно даже после учета различий в типе рака, возрасте и поле.

За этот период времени вероятность получения персонализированного препарата увеличилась примерно:

в 9,1 раза для пациентов европейского происхождения
В 8,5 раз больше для пациентов восточноазиатского происхождения
В 6,8 раз больше для пациентов южноазиатского происхождения
в 6 раз больше для пациентов африканского происхождения
«В первые годы прецизионной онкологической терапии не было существенных различий между группами предков», — говорит Арора. «Но по мере того, как все больше лекарств получали одобрение, различия становились все шире».

Примеры различий в доступности новых лекарств от рака для разных групп населения
Существует несколько примеров конкретных типов препаратов, которые могут помочь объяснить эти различия.

Когда препараты, воздействующие на мутации EGFR при раке легких, стали широко доступны, поскольку пациенты восточно- и южноазиатского происхождения чаще подходили для назначения подобранных прецизионных онкологических препаратов, поскольку у них была большая вероятность наличия этих мутаций.

Пациенты европейского происхождения чаще получают препарат ингибитора иммунных контрольных точек пембролизумаб (Кейтруда). Это связано с тем, что эти пациенты с большей вероятностью, чем пациенты других рас, несут молекулярную сигнатуру, называемую высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB-H) в солидных опухолях.

Совсем недавно было одобрено несколько препаратов для лечения пациентов с раком легких и колоректальным раком с определенной мутацией опухоли под названием KRAS-G12C. Но у пациентов африканского происхождения с колоректальным раком с большей вероятностью будут другие мутации KRAS, против которых нынешние одобренные FDA препараты гораздо менее эффективны, если вообще эффективны.

Решение проблемы неравенства в доступе к лекарственным препаратам
Понимание подобных генетических различий является одним из решений по сокращению разрыва в результатах лечения рака среди людей разного происхождения.

«Мы знаем, что существует множество причин различий в заболеваемости раком, включая различия в социально-экономическом статусе и связанные с этим различия в доступе к медицинской помощи», — говорит доктор Чакраварти.

«Один из способов решения этих проблем — понять и облегчить доступ к клиническим испытаниям для пациентов с более низким социально-экономическим статусом. Нам также необходимо учиться у пациентов из разных и недостаточно представленных слоев населения, так же как мы учились исторически у пациентов европейского происхождения, чтобы направлять разработку новых целевых препаратов».

MSK предпринимает ряд усилий по повышению разнообразия клинических испытаний , включая партнерство с NYC Health + Hospitals, которое охватывает группы людей, которые исторически с меньшей вероятностью принимали участие в клинических испытаниях.