Органоиды рака языка раскрывают секреты устойчивости к химиотерапии
Рак полости рта становится все более распространенным заболеванием во всем мире, ежегодно диагностируется более 300 000 новых случаев. Среди раковых заболеваний полости рта рак языка (РЯ) является наиболее распространенным типом и часто имеет плохой прогноз.
Хирургия в сочетании с химиолучевой терапией является одним из основных методов лечения случаев TC с высоким риском. Однако частота рецидивов высока, поскольку опухоли могут восстанавливаться только из нескольких выживших клеток. Несколько выживших клеток называются минимальной остаточной болезнью (MRD).
Понимание механизмов формирования MRD имеет первостепенное значение для улучшения результатов лечения TC и многих других форм рака. Для его изучения ученые часто полагаются на линии раковых клеток в качестве доклинических моделей, которые служат удобным инструментом для тестирования лекарств и анализа ролей генов и белков.
Однако линии раковых клеток довольно сложно установить из первичных раковых тканей, и они неточно отражают характеристики рака. Это затрудняет сравнение характеристик опухолей между пациентами.
На этом фоне исследовательская группа под руководством профессора Тошиаки Отеки из Института науки в Токио, Япония, применила другой подход, чтобы пролить свет на МРД у TC.
Вместо того, чтобы пытаться установить линии раковых клеток, они построили масштабную библиотеку органоидов рака языка (TCO) из образцов хирургических операций 28 пациентов. Органоиды представляют собой трехмерные модели тканей, которые имитируют органы.
Как поясняется в их статье, опубликованной в журнале Developmental Cell 5 ноября 2024 года, группа стремилась к тому, чтобы эта библиотека точно отражала разнообразие, существующее в TC у разных пациентов, и использовала ее для выявления перспективных направлений лечения.
Органоиды позволяют ученым воспроизводить биологию рака в контролируемых лабораторных условиях. Команда создала библиотеку TCO, получив образцы тканей от 28 нелеченных пациентов с TC разного возраста и стадии заболевания. Они использовали эти органоиды для проведения комплексных и сравнительных анализов, таких как функциональная, генетическая/эпигенетическая, гистопатологическая характеристика и тесты на чувствительность к препаратам.
Их эксперименты открыли новые возможности понимания механизмов химиорезистентности, а именно формирования MRD. Обрабатывая TCO цисплатином, ключевым препаратом в химиотерапии, исследователи обнаружили, что химиорезистентные TCO демонстрируют состояние, похожее на состояние покоя, напоминающее эмбриональную диапаузу — временную паузу, которая иногда возникает во время развития эмбриона.
При более глубоком изучении исследовательская группа обнаружила, что устойчивые к химиотерапии ТСО для своего выживания полагаются на активацию путей аутофагии (или «внутренней переработки») и биосинтеза холестерина.
«Подавление этих путей специфическими ингибиторами превратило химиорезистентные TCO в химиочувствительные TCO. И наоборот, активация аутофагии с помощью соответствующих ингибиторов придала химиорезистентность химиочувствительным TCO», — говорит Охтеки.
«Учитывая, что сравнительный анализ нашей уникальной библиотеки TCO позволил получить представление о молекулярной основе формирования MRD, эта библиотека может стать важным ресурсом для обнаружения эффективных лекарственных мишеней и биомаркеров для химиорезистентных клеток TC, тем самым способствуя разработке персонализированной медицины».