Стойкие повреждения ДНК в здоровых клетках бросают вызов традиционному взгляду на мутации
В то время как большинство известных типов повреждений ДНК устраняются внутренними механизмами восстановления ДНК наших клеток, некоторые формы повреждений ДНК избегают восстановления и могут сохраняться в течение многих лет, показывают новые исследования. Это означает, что повреждение имеет множество шансов генерировать вредные мутации, которые могут привести к раку.
Ученые из Института Уэллкома Сэнгера и их коллеги проанализировали генеалогические древа сотен отдельных клеток от нескольких людей. Команда собрала эти генеалогические древа из моделей общих мутаций между клетками, указывающих на общих предков.
Исследователи обнаружили неожиданные закономерности наследования мутаций в деревьях, показав, что некоторые повреждения ДНК остаются невосстановленными. В случае стволовых клеток крови это может длиться два-три года.
Исследование, опубликованное 15 января в журнале Nature , меняет наши представления о мутациях и имеет значение для понимания развития различных видов рака.
На протяжении всей нашей жизни все клетки нашего тела накапливают генетические ошибки в геноме, известные как соматические мутации . Они могут быть вызваны вредными воздействиями окружающей среды, такими как курение, а также повседневной химией, происходящей в наших клетках.
Повреждение ДНК отличается от мутации. В то время как мутация — это одно из стандартных четырех оснований ДНК (A, G, T или C) в неправильном месте, похожее на орфографическую ошибку, повреждение ДНК — это химическое изменение ДНК, похожее на размазанную неузнаваемую букву.
Повреждение ДНК может привести к тому, что генетическая последовательность будет неправильно прочитана и скопирована во время деления клеток — известном как репликация ДНК — и это вносит постоянные мутации, которые могут способствовать развитию рака. Однако само повреждение ДНК обычно распознается и быстро устраняется механизмами восстановления в наших клетках.
Если исследователи смогут лучше понять причины и механизмы мутаций, они смогут вмешаться и замедлить или устранить их.
В новом исследовании ученые Института Сэнгера и их коллеги проанализировали данные в форме генеалогических деревьев сотен отдельных клеток людей. Генеалогические деревья построены на основе моделей мутаций по всему геному, которые являются общими для всех клеток, например, клетки со многими общими мутациями имеют недавнюю общую предковую клетку и тесно связаны между собой.
Исследователи сопоставили семь опубликованных наборов этих генеалогических деревьев, известных как соматические филогении. Набор данных включал 103 филогении от 89 человек, охватывающих стволовые клетки крови, бронхиальные эпителиальные клетки и клетки печени.
Команда обнаружила неожиданные закономерности наследования мутаций в генеалогических древах, показав, что некоторые повреждения ДНК могут сохраняться невосстановленными в течение нескольких раундов деления клеток. Это было особенно очевидно в стволовых клетках крови, где от 15 до 20% мутаций были результатом определенного типа повреждения ДНК, которое сохраняется в среднем два-три года, а в некоторых случаях и дольше.
Это означает, что во время деления клетки, каждый раз, когда она пытается скопировать поврежденную ДНК, она может совершить другую ошибку, что приведет к появлению множества различных мутаций из одного источника повреждения ДНК.
Важно, что это создает множество шансов на вредные мутации , которые могут способствовать возникновению рака. Исследователи предполагают, что хотя эти типы повреждений ДНК случаются редко, их сохранение в течение многих лет означает, что они могут вызывать столько же мутаций, сколько и более распространенные повреждения ДНК.
В целом эти результаты меняют взгляды исследователей на мутации и имеют значение для развития рака.
Доктор Майкл Спенсер Чепмен, первый автор из Института Уэллкома Сэнгера и Института рака Бартса, сказал: «С помощью этих генеалогических древ мы можем связать взаимоотношения сотен клеток одного человека вплоть до зачатия, то есть мы можем проследить деления, через которые прошла каждая клетка».
«Именно эти масштабные новые наборы данных привели нас к неожиданному выводу о том, что некоторые формы повреждений ДНК могут сохраняться в течение длительного времени без восстановления. Это исследование является ярким примером исследовательской науки — вы не всегда знаете, что найдете, пока не посмотрите; нужно сохранять любопытство».
Эмили Митчелл, автор из Института Сэнгера Уэллкома, Кембриджского института стволовых клеток Уэллкома-MRC и Кембриджского университета, сказала: «При изучении генеалогических древ стволовых клеток крови мы обнаружили особый тип повреждения ДНК, который приводит примерно к 15–20 процентам мутаций в этих клетках и может сохраняться в течение нескольких лет».
«Неясно, почему этот процесс наблюдается только в стволовых клетках крови , а не в других здоровых тканях. Знание того, что повреждение ДНК является долгосрочным, открывает новые пути для исследования того, в чем на самом деле заключается повреждение. Поскольку мы продолжаем лучше понимать причины мутаций, однажды мы сможем вмешаться и устранить их».
Доктор Питер Кэмпбелл, ведущий автор, ранее работавший в Институте Уэллкома Сэнгера, а теперь являющийся главным научным сотрудником компании Quotient Therapeutics, сказал: «Мы выявили формы повреждений ДНК, которым удается избежать воздействия наших механизмов восстановления ДНК и сохраняться в геноме в течение нескольких дней, месяцев, а иногда и лет».
«Эти результаты не соответствуют тому, что ученые думали ранее об основах приобретения мутаций. Этот сдвиг парадигмы привносит новое измерение в то, как мы думаем о мутациях, и важен для исследовательского сообщества при планировании будущих исследований».