Клинические испытания: готовая иммунотерапия показывает многообещающие результаты при лечении В-клеточной лимфомы
Новый тип клеточной иммунотерапии обещает быть перспективным для лечения В-клеточных лимфом, а благодаря инновациям в производстве он может сделать будущие методы клеточной иммунотерапии менее дорогими и более доступными для пациентов.
Фаза 1 клинических испытаний показала, что одна из таких иммунотерапий безопасна для пациентов с несколькими типами В-клеточной лимфомы, типа рака крови. Для оценки эффективности необходимы более масштабные исследования, но предварительные данные показывают, что этот подход может стать менее токсичной альтернативой терапии CAR-T-клетками, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения лимфомы.
Исследование, проведенное совместно с исследователями из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, опубликовано в The Lancet . Клиническое исследование проводилось в девяти центрах по всей территории США, при этом наибольшее количество участников было зарегистрировано в онкологическом центре Сайтмана, расположенном в больнице Barnes-Jewish Hospital, и в медицинском центре WashingtonU Medicine.
Подобно терапии CAR-T-клеток, при которой иммунные клетки, называемые Т-клетками, извлекаются из организма пациента и генетически модифицируются для атаки раковых клеток, этот новый подход конструирует другой тип иммунных клеток, называемых естественными клетками-киллерами (NK). Для новой терапии эти клетки получают из стволовых клеток, которые происходят из здоровой ткани взрослого донора — называемых индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC) — для создания терапевтических CAR-NK-клеток. Эти новые CAR-NK-клетки обладают свойствами, которые позволяют вводить их любому пациенту, не вызывая реакции «трансплантат против хозяина».
«Главное отличие этих клеток CAR-NK от одобренных FDA продуктов CAR-T-клеток заключается в простоте производства», — сказал ведущий автор Армин Гобади, доктор медицины, профессор медицины и клинический директор Центра генной и клеточной иммунотерапии в WashU Medicine. «В настоящее время 10–20% пациентов, которым необходима терапия CAR-T-клетками, не могут получить лечение из-за производственного сбоя или прогрессирования заболевания во время производства. Терапевтические клетки CAR-NK, полученные из iPSC, устраняют некоторые из ключевых ограничений терапии CAR-T-клетками и могут сделать клеточную иммунотерапию более доступной во всем мире».
Готовая иммунотерапия
В клеточной иммунотерапии использование NK-клеток также является привлекательной альтернативой Т-клеткам, отчасти потому, что другие клинические испытания показали, что NK-клетки, вводимые в терапевтических целях, как правило, вызывают меньше серьезных побочных эффектов, чем CAR-T-клетки.
Продукт CAR-NK-клеток, изучаемый в этом исследовании, названный FT596, был разработан Fate Therapeutics. По сравнению с традиционными продуктами CAR-T-клеток, FT596 имеет несколько отличий в конструкции и производстве, которые могут снизить стоимость, ускорить производство и сделать этот тип клеточной иммунотерапии доступным для большего числа пациентов во всем мире.
FT596 обладает свойствами, которые позволяют клеткам CAR-NK воздействовать на раковые клетки двумя различными способами, чтобы избежать резистентности опухоли, в отличие от стандартной терапии CAR-T-клетками, которая воздействует на раковые клетки только одним способом.
Продукты CAR-T-клеток производятся путем сбора Т-клеток у доноров или непосредственно у пациента, отправки их на производственное предприятие, генетической модификации, увеличения их числа и последующей отправки обратно для введения пациенту в процессе, который занимает от трех до пяти недель. Продукты CAR-NK-клеток, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, такие как FT596, исключают сбор, первоначальную доставку и специфичное для пациента производство, поскольку они имеются в наличии и доступны сразу для широкого доступа пациентов.
Эти терапевтические клетки CAR-NK производятся из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из здоровых донорских линий фибробластов с централизованным производством большого количества доз за производственный цикл. Эти клетки CAR-NK могут быть подготовлены заранее, сохранены и отправлены врачу пациента по мере необходимости или заранее.
По словам исследователей, это похоже на готовые лекарства в аптеке, что потенциально делает клеточную терапию CAR-NK, полученную из iPSC, более доступной для пациентов в местах, где у медицинских служб нет инфраструктуры для сбора, заморозки и отправки донорских клеток. Процесс производства клеток CAR-NK также позволяет избежать вариабельности, наблюдаемой в продуктах клеточной терапии, когда исходные клетки каждый раз происходят от уникального донора.
Многообещающие результаты иммунотерапии CAR-NK
Для оценки безопасности готовой клеточной иммунотерапии в исследовании клетки CAR-NK вводились 86 пациентам с трудно поддающимися лечению В-клеточными лимфомами. В среднем пациенты уже получили четыре линии терапии, включая одобренную FDA терапию CAR-T-клетками для 33 пациентов. Их раковые опухоли либо изначально не реагировали на эти методы лечения, либо позже возвращались. Пациенты с лимфомой, у которых болезнь вернулась после нескольких линий терапии, имеют очень плохой прогноз, большинство из них умирают в течение нескольких месяцев.
Испытание изучало эскалацию доз клеток CAR-NK и обнаружило, что пациенты переносили даже самую высокую дозу, назначенную в этом испытании. Исследователи тестировали эти клетки CAR-NK по отдельности у 18 пациентов, а у остальных — в сочетании с ритуксимабом, моноклональным антителом, которое помогает дополнительно нацеливать клетки CAR-NK на клетки лимфомы.
В общей сложности 10 участников исследования испытали синдром слабого высвобождения цитокинов, побочный эффект иммунотерапии, который был купирован дополнительными методами лечения. Ни у одного из пациентов не наблюдалось нейротоксичности, которая может быть серьезным осложнением для некоторых пациентов, получающих терапию CAR-T-клетками. Эти результаты свидетельствуют о том, что клетки CAR-NK можно безопасно вводить в амбулаторных условиях.
Пациенты с фолликулярной лимфомой, медленно растущей формой рака крови, лучше всего отреагировали на экспериментальную терапию. Все они отреагировали по крайней мере частично, и 85% испытали полный ответ, то есть их рак больше не мог быть обнаружен после лечения клетками CAR-NK. Этот ответ продолжался в среднем почти 17 месяцев после лечения. Среди 20 пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания после стандартной терапии CAR-T-клетками, которые затем получили терапию клетками CAR-NK плюс ритуксимаб, 45% отреагировали, а 30% достигли полной ремиссии.
«У пациентов с фолликулярной лимфомой FT596 показал сопоставимую эффективность с тремя одобренными FDA CAR-T-клеточными терапиями, но со значительно сниженной токсичностью», — сказал Гобади. «У пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой, проходящих одобренную FDA CAR-T-клеточную терапию, примерно у 60% возникает рецидив. У этих пациентов очень ограниченные возможности лечения, и большинство из них выживают всего несколько месяцев. Это исследование показывает, что почти половина этих пациентов может достичь еще одной полной или частичной ремиссии с FT596, что представляет собой значительное улучшение».
Очевидная безопасность нового подхода также делает его привлекательным для исследования потенциала клеток CAR-NK в лечении солидных опухолей и аутоиммунных заболеваний.