Желчные кислоты ухудшают иммунотерапию рака печени: пищевая добавка может принести облегчение
Иммунотерапия — это современный подход к лечению рака, который использует собственную иммунную систему пациента для борьбы с опухолями. Она оказала невероятное влияние на лечение рака во многих различных системах органов, включая легкие, почки и мочевой пузырь, но для других видов рака, таких как рак печени, терапия оказалась гораздо менее эффективной. Это несоответствие особенно тревожно, поскольку за последние 40 лет показатели рака печени выросли почти втрое.
Чтобы понять, почему иммунотерапия может быть менее эффективной при лечении рака печени, ученые из Института Солка более подробно изучили взаимодействие иммунной системы и печени. Изучая опухоли печени у мышей и людей, они обнаружили, что определенные желчные кислоты в печени могут влиять на активность иммунных клеток, борющихся с раком, называемых Т-клетками.
Исследователи идентифицировали несколько желчных кислот печени, связанных с нарушением функции Т-клеток и ростом опухоли , и смогли успешно остановить рост опухоли и уменьшить существующие опухоли, блокируя их выработку. Они также увидели, что одна конкретная желчная кислота — урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — оказывает положительное влияние на активность Т-клеток в печени.
Фактически, повышение уровня этой желчной кислоты с помощью диетических добавок было достаточным для контроля роста опухоли у мышей с раком печени. Поскольку эти добавки уже имеются в продаже и используются для лечения других заболеваний печени, исследователи надеются, что УДХК может быть включена в планы лечения рака печени, чтобы сделать иммунотерапию более эффективной для этих пациентов.
Результаты, опубликованные в журнале Science , помогают объяснить, почему иммунные клетки ведут себя по-разному в разных опухолевых средах, и предлагают несколько новых молекулярных мишеней для улучшения лечения рака печени и иммунотерапии.
«Как органоспецифические свойства и процессы влияют на иммунный ответ?» — спрашивает профессор Сьюзан Каеч, старший автор исследования и директор Центра иммунобиологии и микробного патогенеза NOMIS при Институте Солка. «Печень имеет совершенно уникальную среду, но мы не понимали, как она влияет на иммунные и раковые клетки. Исследуя эти специфичные для печени особенности, мы выявили несколько потенциальных способов регулирования желчных кислот, улучшения работы Т-клеток и улучшения результатов лечения пациентов».
Печень вырабатывает более 100 различных желчных кислот, которые перемещаются по кишечнику, где они играют важную роль в пищеварении. Чтобы Т-клетки боролись с раком в печени, они должны функционировать вокруг этих желчных кислот. Предыдущие исследования показали, что избыток желчных кислот может указывать на плохое здоровье и усугублять рак, но поскольку большинство исследований не смогли разделить эффекты каждой отдельной желчных кислот, их конкретная роль в раке осталась неясной.
«Учет того, как производительность Т-клеток различается в разных органах, тканях и опухолях, дает нам прекрасную возможность поиска способов оптимизации лечения рака», — говорит Сива Картик Варанаси, бывший научный сотрудник в лаборатории Каеча и нынешний доцент Медицинской школы Чан Массачусетского университета. «Используя этот уникальный подход, мы можем увидеть, что желчные кислоты в печени оказывают огромное влияние на способность Т-клеток выполнять свою работу и, следовательно, могут быть полезной терапевтической целью».
Чтобы исследовать уникальные особенности среды опухоли печени, команда Солка сначала каталогизировала, какие желчные кислоты присутствовали в биопсиях рака печени человека. Они обнаружили, что образцы опухоли печени имели повышенные уровни конъюгированных желчных кислот, затем задались вопросом, вносит ли этот класс желчных кислот прямой вклад в развитие рака. После удаления белка под названием BAAT, который производит конъюгированные желчные кислоты, они увидели снижение опухолевой нагрузки у своих мышей — весомый показатель того, что регулирование уровней BAAT у людей с раком печени может улучшить их реакцию на иммунотерапию.
Затем они выделили 20 различных желчных кислот, чтобы увидеть их индивидуальное воздействие на здоровье Т-клеток. Первичные желчные кислоты оказали незначительное влияние, за исключением одной, называемой TCDCA, которая вызывала окислительный стресс — молекулярный дисбаланс, который может привести к повреждению клеток и тканей. Вторичные желчные кислоты оказали гораздо большее влияние, причем две из них продемонстрировали особенно значимые эффекты: LCA и UDCA.
LCA нарушила функцию Т-клеток, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума, при котором клетки больше не могут правильно сворачивать и модифицировать белки. UDCA улучшила функцию Т-клеток, способствуя привлечению иммунных клеток в печень. Пищевое добавление UDCA было достаточным для контроля роста опухоли у мышей с раком печени, предлагая легко переносимый подход к повышению эффективности иммунотерапии у пациентов с раком печени.
Эти результаты могут определить будущее лечения рака печени, демонстрируя, что снижение уровня BAAT и увеличение уровня UDCA могут контролировать рост опухоли и повышать эффективность Т-клеток и иммунотерапии.
«Мы уже на шаг впереди в плане внедрения наших результатов в клиническую практику, поскольку добавки УДХК уже используются для лечения заболеваний печени и могут быть легко испытаны при раке печени», — говорит Кейч, который также занимает должность председателя NOMIS в Солке.
«Мы очень рады также изучить роль микробиома кишечника во всем этом, поскольку желчные кислоты играют огромную роль в этой картине — как мы можем манипулировать «хорошими» и «плохими» бактериями в микробиоме, чтобы еще больше регулировать уровень желчных кислот? Как микробиом меняется при раке печени? Могут ли пробиотики стать терапевтическим подходом?»
В дополнение к изучению диетических и микробиомных манипуляций, которые могли бы помочь при раке печени , команда интересуется, можно ли лечить другие состояния, нацеливаясь на BAAT. Они уже считают, что хронические заболевания печени и ожирение могут выиграть от того же снижения конъюгированных желчных кислот.