Исследование показывает, что дофамин влияет на мотивацию и подкрепление обучения посредством различных клеточных процессов
Дофамин — ключевой нейротрансмиттер, известный своей способностью модулировать мотивацию и обучение с подкреплением. Хотя роль дофамина в этих процессах, связанных с вознаграждением, хорошо известна, клеточные и нейронные механизмы, лежащие в основе его участия в этих процессах, еще не полностью изучены.
Ученые из Национального института психического здоровья и других институтов провели исследование, изучающее клеточные процессы, посредством которых дофамин поддерживает мотивацию и подкрепление определенных форм поведения.
Результаты их исследований, опубликованные в журнале Nature Neuroscience , свидетельствуют о том, что различные аспекты поведения, связанного с вознаграждением, поддерживаются двумя различными рецепторами дофамина, а именно D3 и D1.
«Предыдущие исследования ясно показали, что дофамин важен для мотивации и подкрепления», — рассказал Medical Xpress Уго Техеда, старший автор статьи.
«Это важная тема, поскольку дефицит мотивации или чрезмерная мотивация являются основными симптомами многих психических расстройств . Прилежащее ядро, область мозга, где, как считается, дофамин оказывает свое действие, уникально обогащено молекулой, которая распознает дофамин, рецептором D3».
До сих пор роль рецептора D3 в регуляции мотивации и подкрепления, а также связь между его функционированием и функционированием других рецепторов оставались неясными. Основной целью недавнего исследования Техеды и его коллег было пролить новый свет на вклад D3, а также изучить, как он работает с другими рецепторами дофамина.
mNAcSh D3Rs в первую очередь экспрессируются в D1-MSN, а D3-MSN отображают проекционный рисунок D1-MSN. A) Типичное конфокальное изображение с малым увеличением гибридизации РНК in situ для транскриптов Drd1 (зеленый), Drd2 (красный) и Drd3 (белый) в NAc. Оранжевая вставка показывает область, на которую нацелены увеличенные изображения на b. b) Разделенные изображения с большим увеличением экспрессии РНК Drd1/Drd3, Drd2/Drd3 и Drd3 в mNAcSh. Кредит: Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01819-9
В качестве первого шага в изучении роли D3 соавтор Захари Фрейберг и его лаборатория в Университете Питтсбурга разработали новую линию мышей, которая позволяет избирательно удалять рецепторы D3 в определенных типах клеток, в том числе в прилежащем ядре.
«Используя вирусную технологию на мышах, мы смогли целенаправленно генетически удалить рецепторы D3 из прилежащего ядра», — сказал Техеда. «Важно, что эта технология оставила нетронутыми другие дофаминовые рецепторы в этой области, а также рецепторы D3 в других областях мозга».
После того, как они генетически «удали» рецепторы D3 в прилежащем ядре мышей, исследователи изучили, как это экспериментальное вмешательство повлияло на мотивацию животных и поведение, связанное с подкреплением. Чтобы оценить мотивацию животных, они в частности рассмотрели готовность мышей тренироваться или работать, чтобы получить пищевые вознаграждения.
«Чтобы определить влияние удаления рецепторов D3 на подкрепление, мы изучили способность мышей узнавать, что действие порождает результат», — объяснил Техеда. «На клеточном уровне мы использовали электрофизиологию, чтобы показать влияние рецепторов D3 на физиологию нейронов в прилежащем ядре и то, как оно отличается от рецептора D1, который клетки коэкспрессируют с рецепторами D3».
Играть
00:00
00:28
Немой
Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
Визуализация проекций D3-MSN всего мозга. На этом видео показаны волокна, помеченные tdTomato, и предполагаемые пресинаптические окончания, помеченные Syn-GFP, от Drd3-Cre MSN mNAcSh. Различные сигналы показаны отдельно, чтобы подчеркнуть различную природу маркировки. Кредит: Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01819-9
Техеда и его коллеги также разработали новый набор процедур «отключения», которые позволили им оценить вклад рецепторов D3 и D1 по отдельности. Используя эти процедуры, они обнаружили, что рецепторы D3 и D1 регулируют различные аспекты обучения на основе вознаграждения посредством физиологических процессов, происходящих в нейронах прилежащего ядра .
В частности, было обнаружено, что рецепторы D3 регулируют мотивацию, тогда как рецепторы D1, по-видимому, регулируют подкрепление.
«Наши результаты являются первым доказательством того, что дофамин оказывает свое воздействие на мотивацию и подкрепление посредством отдельных клеточных процессов в нейронах, которые являются частью системы вознаграждения мозга», — сказал Техеда.
«Это имеет важные последствия, поскольку лекарства, воздействующие на рецепторы D3, используются для лечения расстройств настроения. Например, карипразин, частичный активатор рецептора D3, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения расстройств настроения».
Недавняя работа этой группы исследователей представила новые экспериментальные процедуры, которые можно использовать для тщательного изучения клеточного вклада специфических рецепторов в мозге мышей.
Результаты их первоначальных экспериментов способствуют пониманию того, как дофамин поддерживает различные аспекты обучения, основанного на вознаграждении, что может помочь в разработке новых методов лечения психических расстройств, характеризующихся отсутствием мотивации.
«Мы хотим исследовать, как дисфункция рецепторов D3 способствует потере мотивации при некоторых психических расстройствах», — добавил Техеда. «Мы также хотим изучить влияние, которое рецепторы D3 оказывают в сочетании с другими дофаминовыми рецепторами на вычисления в цепях вознаграждения мозга».