Когда дело доходит до рака, старение — палка о двух концах, как все больше узнают исследователи. Возраст считается самым важным фактором риска рака. Это потому, что генетические мутации накапливаются в клетках в течение многих лет и десятилетий и в конечном итоге приводят к развитию рака.

Теперь исследование ученых из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) и их коллег дает новые доказательства того, как пожилой возраст также может быть защитой от рака. Исследование, проведенное на мышиной модели рака легких , опубликовано в Nature .

«Мы знаем, что по мере того, как люди становятся старше, у них повышается вероятность заболеть раком», — говорит первый автор исследования Сюэцянь Чжуан, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории старшего автора исследования Туомаса Таммелы, доктора философии, в Институте Слоуна-Кеттеринга MSK. «Но многое еще неизвестно о том, как старение на самом деле меняет биологию рака».

Как и многие виды рака, рак легких диагностируется у большинства людей в возрасте около 70 лет, говорит доктор Чжуан. Но как только вам исполняется 80 или 85 лет, уровень заболеваемости снова начинает снижаться.

«Наше исследование помогает показать, почему», — добавляет она. «Стареющие клетки теряют способность к обновлению и, следовательно, к неуправляемому росту, который происходит при раке».

В целом, по словам исследователей, полученные результаты имеют два ключевых вывода.

Во-первых, они указывают на недооцененную роль железа в способности стареющих клеток к регенерации, предполагая, что методы лечения, направленные на метаболизм железа, могут быть более эффективны у молодых людей , чем у пожилых.
Во-вторых, они подчеркивают потенциальную ценность раннего вмешательства и профилактических мер, нацеленных на период, когда начинается большинство видов рака.

Способность клеток к регенерации связана с метаболизмом железа
Чтобы выяснить, почему заболеваемость раком достигает пика в начале старших лет, а затем снова начинает снижаться, исследовательская группа MSK изучила генетически модифицированную мышиную модель аденокарциномы легких — распространенного типа рака легких, на долю которого приходится около 7% всех случаев смерти от рака во всем мире.

Одной из проблем, затрудняющих изучение старения в лабораторных моделях, является то, что мышам требуется два года, чтобы достичь возраста, эквивалентного 65–70 годам у людей, что делает эксперименты длительным и ресурсоемким мероприятием.

Но для исследователей MSK усилия того стоили. Ученые обнаружили, что по мере взросления мышей они вырабатывают больше белка NUPR1. Больше NUPR1 заставляет клетки в легких функционировать так, как будто они испытывают дефицит железа .

«В стареющих клетках на самом деле больше железа, но по причинам, которые мы пока не до конца понимаем, они функционируют так, как будто им его не хватает», — говорит доктор Чжуан.

Поскольку клетки у старых мышей функционировали так, как будто им не хватало железа, они потеряли часть своей способности к регенерации. И поскольку эта способность к регенерации напрямую связана с ростом рака, у старых мышей развивалось гораздо меньше опухолей, чем у их молодых сородичей.

Интересно, что этот эффект можно было обратить вспять, дав старым мышам дополнительное количество железа или уменьшив количество NUPR1 в их клетках.

«Мы считаем, что это открытие может иметь немедленный потенциал для помощи людям», — говорит доктор Таммела. «Сейчас миллионы людей, особенно после пандемии COVID-19, живут с недостаточной функцией легких, потому что их легкие не полностью восстановились после инфекции или по какой-то другой причине. Наши эксперименты на мышах показали, что введение железа может помочь легким восстановиться, и у нас есть действительно хорошие способы доставки лекарств непосредственно в легкие — например, ингаляторы от астмы».

Но здесь также вступает в игру обоюдоострый характер открытия. Восстанавливая способность клеток в легких к регенерации, мы также увеличиваем способность ткани к развитию рака, показало исследование.

«Поэтому такой подход может не подойти людям с высоким риском развития рака», — добавляет он.

Пациенты пожилого и молодого возраста могут по-разному реагировать на лечение, направленное на метаболизм железа.
Результаты работы команды также имеют важное значение для терапии, основанной на типе клеточной смерти, называемом ферроптозом, который вызывается железом. Ферроптоз был открыт в 2012 году, и существует ряд низкомолекулярных соединений, вызывающих ферроптоз, а также препаратов, ранее одобренных FDA, которые исследуются на предмет их способности убивать раковые клетки.

Исследователи обнаружили, что старые клетки гораздо более устойчивы к ферроптозу, чем молодые, поскольку они функционируют так, как будто у них недостаточно железа. Это означает, что методы лечения, нацеленные на ферроптоз, могут быть не столь эффективны у пожилых пациентов, как у молодых.

«Одной из вещей, которую мы продемонстрировали, исследуя всю эту биологию железа, является то, что ферроптоз подавляет рост опухолей, как все и подозревали, но гораздо более выражено у молодых животных», — говорит доктор Таммела.

Доктор Чжуан добавляет: «Для нас это означает, что поскольку биология клеток меняется с возрастом, чувствительность к препаратам также меняется. Поэтому врачам, возможно, придется быть очень осторожными в клинических испытаниях , например, чтобы рассмотреть эффекты как у пожилых, так и у молодых пациентов».

Для доктора Таммелы это исследование в конечном итоге принесло еще более важный вывод.

«Наши данные говорят о том, что с точки зрения профилактики рака события, которые происходят в молодости, вероятно, гораздо опаснее событий, которые происходят позже», — говорит он. «Поэтому предотвращение курения, загара или других очевидных канцерогенных воздействий среди молодых людей, вероятно, даже важнее, чем мы думали».