Синдром делеции хромосомного расстройства 22q11.2 (22q) оказался одним из самых сильных факторов риска шизофрении. Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды выявили деформированные области мозжечка в лабораторных моделях и у пациентов с 22q и обнаружили, что эти деформационные изменения были вызваны неправильным формированием черепа. Кроме того, исследователи связали деформацию черепа с потерей одного гена: Tbx1.

Исследование показывает, что неврологические расстройства могут возникать из источников, выходящих за пределы нервной системы, таких как неправильное развитие черепа. Результаты были опубликованы сегодня в Nature Communications .

Шизофрения развивается примерно у 30% людей с 22q. Кроме того, большая область генома, которая затронута в 22q, сохраняется у многих животных, что делает 22q идеальным для изучения генетической основы шизофрении в лабораторных моделях. Это предоставило автору-корреспонденту, Станиславу Захаренко, доктору медицины, доктору философии, кафедре нейробиологии развития больницы Св. Иуды, стартовую площадку для изучения синдрома и изучения его связи с неврологическим развитием.

Удаление гена блокирует формирование черепного кармана
Предыдущая работа Захаренко показала, что удаление только одного гена 22q, Dgcr8, нарушает поток слуховой информации из нижней области мозга, называемой таламусом, в слуховую кору , где интерпретируются звуки. Эта область мозга также связана со слуховыми галлюцинациями , которые являются отличительным симптомом шизофрении. Исследователи назвали это нарушение потока информации «таламокортикальным нарушением».

«Хотя таламокортикальное нарушение происходит на поздних стадиях развития, что соответствует началу симптомов шизофрении, оно остается и не проходит. Однако галлюцинации по своей природе преходящи — они приходят и уходят», — сказал Захаренко. «Похоже, это был всего лишь один из ударов, вызвавших симптомы. Вопрос в том: какой другой удар?»

Исследователи заметили, что часть мозга, мозжечок, неправильно сформирован у животных моделей 22q, в частности, небольшие дольки мозжечка, называемые флоккулус и парафлоккулус. Большинство нарушений нейроразвития возникают из-за дефектов генов, которые играют роль в мозге, но ген 22q, который исследователи связали с этим пороком развития, Tbx1, оказался неожиданным.

Парафлоккулюс/флоккулюс дисплазия в мышиных моделях и у людей с 22q11DS. Кредит: Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-54837-3
«Что интересно в Tbx1, так это то, что он не очень хорошо выражен в мозге, особенно в мозге подростка или взрослого человека», — сказал Захаренко. «Скорее, он выражен в окружающих тканях, а именно в костях, хрящах и сосудистых тканях. Очень маловероятно, что Tbx1 напрямую влияет на мозг».

Вместо этого удаление Tbx1 оказывает косвенное, но существенное влияние на развитие мозга. Формирование костей зависит от незрелых клеток остеобластов, которые правильно вырастают в зрелые остеоциты. Удаление Tbx1 нарушило этот цикл, что привело к недоразвитию кармана в черепе, в котором обычно находятся флоккулус и парафлоккулус.

Для неврологического синдрома результаты поразительно необычны — без кармана в черепе для развития этих структур они кажутся существенно меньше нормы. Уменьшение флоккулуса и парафлоккулуса было подтверждено с помощью магнитно-резонансной томографии десятков пациентов с 22q и сравнительной контрольной группы.

Деформированный череп лишает мозжечок сдержек и противовесов
Команда Захаренко изучала роль флоккулуса и парафлоккулуса в мозге, чтобы лучше понять, как их порок развития может влиять на поведение. «Мы обнаружили, что нейронные цепи внутри флоккулуса и парафлоккулуса дисфункциональны», — объяснил Захаренко.

Эти регионы также контролируют рефлекс, который обеспечивает стабильное зрение во время движений головы и имеет решающее значение для распознавания лиц. Исследователи обнаружили, что этот рефлекс нарушен в 22q. Это может быть ценной зацепкой для исследования шизофрении, поскольку у пациентов с шизофренией наблюдается дефицит распознавания лиц.

Парафлоккулус также связан со слуховой корой. Однако детали такой связи неясны. Захаренко надеется, что будущие исследования более четко раскроют связи между 22q и шизофренией . Более конкретно, он надеется, что будущие исследования прольют свет на то, как парафлоккулус влияет на функцию слуховой коры, и предоставят нам второй удар, который приводит к галлюцинациям.

«В моем представлении это как ступенька. Мы надеемся проследить эту цепочку событий от деформированного черепа до недоразвитого флоккулуса и парафлоккулуса и до дисфункции слуховой коры», — сказал Захаренко. «Это было бы необычно, потому что все началось с кости».