Скрининг новорожденных методом секвенирования генома показал свою безопасность и эффективность в двух клинических исследованиях
Два исследования, опубликованные в American Journal of Human Genetics, показывают потенциал геномного скрининга новорожденных для решения проблемы высоких показателей госпитализации и смертности младенцев в Соединенных Штатах. В настоящее время сотни генетических заболеваний можно предотвратить или вылечить, но в настоящее время они выявляются только после того, как ребенок заболевает и проходит многолетнюю «диагностическую одиссею», часто получая диагноз слишком поздно, чтобы достичь наилучших результатов.
В первом исследовании под названием «Предварительная квалификация скрининга новорожденных на основе генома для выявления тяжелых детских генетических заболеваний посредством федеративного обучения на основе гиперселекции» описывается новая масштабируемая и производительная платформа, которая позволит проводить скрининг и лечение миллионов младенцев с помощью секвенирования генома и искусственного интеллекта в течение двух недель с момента рождения.
Раньше медицинское секвенирование генома было слишком дорогим для скрининга новорожденных. Кроме того, высокий уровень ложноположительных результатов — результатов генома, которые ложно предполагают, что у новорожденного есть генетическое заболевание — вызывал серьезную обеспокоенность, когда геномы исследовались без клинического контекста.
Ранее не существовало метода, позволяющего перевести результаты геномных исследований в рекомендации по лечению таким образом, чтобы большинство врачей могли их понять и применить на практике.
Новая платформа BeginNGS (произносится как beginnings) решает эту проблему. Она использует новейшую технологию секвенирования генома для предоставления доступного генома. BeginNGS использует комбинацию инструментов человеческого и искусственного интеллекта для автоматизации сложного процесса интерпретации риска заболевания на основе только информации о геноме, что имеет решающее значение для масштабирования до 3,7 миллионов детей, рождающихся в США каждый год.
Исследование показало снижение ложных положительных результатов на 97% на основе метода, полученного из эволюции человека. Геномные вариации, вызывающие тяжелые детские заболевания, подвергаются экстремальному естественному отбору, называемому очищающим гиперотбором.
В результате, варианты ДНК, которые действительно вызывают тяжелые детские заболевания, не обнаружены в геномах пожилых людей. Изучая геномы почти полумиллиона субъектов среднего и пожилого возраста из UK Biobank и Mexico City Prospective Study, исследователи смогли обнаружить эти ложноположительные различия ДНК и сократить их частоту до менее чем одного из 50 протестированных субъектов.
Вычислительная методология использует федерацию запросов, метод анализа геномов удаленно без перемещения или совместного использования данных, который обеспечивается TileDB, партнером BeginNGS по технологиям баз данных. Примечательно, что после удаления этих вариантов ДНК BeginNGS сохранил более 99% чувствительности по сравнению с золотым стандартом метода быстрого диагностического секвенирования генома.
BeginNGS использовала специально разработанную систему клинического руководства под названием Genome to Treatment (GTRx), чтобы сообщить о потенциальном курсе действий для младенцев, которые показали положительный результат скрининга. Многие из этих расстройств настолько редки, что типичный врач редко сталкивается с ними в своей практике.
GTRx предоставляет практические рекомендации для врачей в доступной для понимания форме. Тестирование более 3000 детей с подозрением на генетические заболевания показало, что один из 14 детей выиграл бы от BeginNGS, получив время на диагностику на 121 день раньше по сравнению с золотым стандартом тестирования после того, как у этих детей появились симптомы.
Тестирование более 3000 детей с подозрением на генетические заболевания показало, что один из 14 детей выиграл бы от BeginNGS и получил бы диагноз и лечение на 121 день раньше текущего золотого стандарта, который заключается в тестировании после появления симптомов. Кроме того, тестирование показало, что BeginNGS помог бы одному из 13 младенцев, умерших в младенчестве.
«Будущее генетического скрининга новорожденных — в глобальном сотрудничестве и общих ресурсах данных», — говорит Ставрос Пападопулос, генеральный директор и основатель TileDB.
«Объединяя генетическую информацию из международных баз данных, мы значительно расширяем наши возможности по выявлению и пониманию редких заболеваний — начинание, которое выходит за рамки отдельных проектов и географических границ.
«Благодаря расширению консорциума BeginNGS компанией TileDB и нашим возможностям федеративных запросов мы обеспечиваем более полный анализ наборов данных вариантов. Для RCIGM и семей, которым они служат, это напрямую означает более быстрые и надежные ответы в эти критические первые дни жизни».
Второе исследование под названием «Скрининг новорожденных на основе генома для выявления тяжелых детских заболеваний имеет высокую положительную прогностическую ценность и чувствительность в пилотном исследовании отделения интенсивной терапии новорожденных» оценивало готовность BeginNGS к более широкому расширению.
В этом исследовании 120 младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных в детской больнице Rady в Сан-Диего прошли скрининг BeginNGS. Результаты сравнивались с традиционным, федерально обязательным скринингом новорожденных и быстрым диагностическим геномным секвенированием, которое оценивало все ~10 000 генетических заболеваний.
«Удивительным и неожиданным результатом этого исследования BeginNGS стало то, что почти у 30% младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных, которым не требовалось секвенирование генома, на самом деле были генетические заболевания — это сопоставимо с частотой диагностики у младенцев, у которых подозреваются генетические заболевания!» — сказал Стивен Ф. Кингсмор, доктор медицинских наук, президент и генеральный директор Детского института геномной медицины имени Рэйди.
«Это говорит о том, что преимущества для здоровья от быстрого полногеномного секвенирования распространяются на каждого ребенка, поступившего в отделение интенсивной терапии новорожденных IV уровня, а не только на тех, кто в настоящее время проходит тестирование».
К участию в клиническом исследовании допускались только младенцы, у которых не было подозрений на наличие генетических заболеваний, поскольку целью исследования было имитировать скрининг здоровых новорожденных.
Геномный скрининг новорожденных BeginNGS показал свою безопасность и эффективность. У одного из 24 протестированных младенцев были положительные результаты, которые, вероятно, повлияют на уход за ними. У BeginNGS не было ложноположительных результатов, что показывает, что очищающие методы гиперселекции действительно работают в реальном мире.
Около 84% родителей, участвовавших в исследовании, сообщили, что результаты геномного секвенирования их ребенка были полезны, а 80% посчитали, что участие принесло их ребенку много пользы. По сравнению с государственным скринингом новорожденных, BeginNGS имел более высокий процент истинно положительных результатов и более низкий процент ложноположительных результатов.
«Скрининг новорожденных на основе генома может изменить результаты лечения детей с некоторыми редкими заболеваниями, ускорив постановку диагноза и получение надлежащего лечения», — сказал Том ДеФей, доктор философии, заместитель председателя BeginNGS и заместитель руководителя отдела диагностики в Alexion, AstraZeneca Rare Disease.
«Как один из основателей Консорциума BeginNGS, Alexion воодушевлена результатами Фазы II и сохраняет приверженность делу повышения справедливости в сфере здравоохранения путем содействия улучшению диагностики для семей, затронутых редкими генетическими и часто опасными для жизни заболеваниями».
Партнер по технологиям BeginNGS, Illumina, предоставила вторичный аналитический конвейер DRAGEN и биоинформатический опыт для обработки данных для исследований. Инструменты секвенирования Illumina и анализ DRAGEN предоставляют высокоточные исходные данные, на основе которых можно построить программу NBS на основе gNGS с продемонстрированным потенциалом для выявления младенцев с излечимыми генетическими заболеваниями.
Эти исследования прокладывают путь для гораздо более масштабного многоцентрового клинического испытания для формального сравнения BeginNGS со стандартным скринингом новорожденных. Это испытание началось и на сегодняшний день воспроизводит результаты пилотного исследования.
Кроме того, теперь, когда существуют вычислительные методы для устранения ложноположительных результатов , BeginNGS готов расшириться с 412 тяжелых детских генетических заболеваний до более чем 2000 расстройств, которые предположительно могут быть признаны редкими расстройствами раннего начала для скрининга новорожденных.
Теперь, когда осуществимость федеративных запросов была успешно продемонстрирована, станет возможным распространить их на многие геномные биобанки по всему миру для изучения заболеваемости и распространенности генетических заболеваний по всему миру, что позволит адаптировать BeginNGS для скрининга каждой популяции.