Сетевой анализ раскрывает, как формируется микроглия, вызывающая нейровоспаление при болезни Альцгеймера
Исследователи из Центра генома клиники Кливленда выяснили, как иммунные клетки, называемые микроглией, могут трансформироваться и управлять вредными процессами, такими как нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Исследование, опубликованное в журнале Alzheimer's & Dementia , также объединяет базы данных лекарственных средств с данными реальных пациентов для выявления одобренных FDA препаратов, которые могут быть повторно использованы для воздействия на связанную с болезнью микроглию при болезни Альцгеймера, не влияя на здоровый тип.
Исследователи под руководством соавтора исследования, доктора философии Фэйсюна Ченга, надеются, что их уникальный подход к интеграции генетических, химических и медицинских данных для определения целевых лекарственных препаратов и соответствующих препаратов вдохновит других ученых на применение аналогичных подходов в своих собственных исследованиях.
Микроглия — это специализированные иммунные клетки , которые патрулируют наш мозг, ищут и реагируют на повреждения тканей и внешние угрозы, такие как бактерии и вирусы. Различные типы микроглиальных клеток используют разные методы для защиты мозга. Некоторые из них могут вызывать нейровоспаление — воспаление в мозге — для борьбы с захватчиками или запуска процесса восстановления в поврежденных клетках. Другие могут работать, чтобы «поедать» опасные вещества в мозге и очищать повреждения и мусор. Однако во время болезни Альцгеймера могут образовываться новые типы микроглии, которые способствуют прогрессированию заболевания .
«Микроглия участвует в развитии болезни Альцгеймера уже более века. До сих пор попытки остановить прогрессирование заболевания с помощью противовоспалительных препаратов широкого спектра действия и «вредных» блокаторов микроглии были неэффективны», — говорит доктор Ченг, директор Центра генома клиники Кливленда. «Нам необходимо избирательно блокировать вредные подтипы микроглии, оставляя при этом нормальную, здоровую микроглию нетронутой».
По словам доктора Ченга, проблема заключается в том, что неизвестны как факторы, вызывающие появление различных подтипов вредоносной микроглии, так и конкретные способы функционирования некоторых из этих подтипов.
Чтобы разработать более специфичный препарат, воздействующий на вредоносную микроглию, доктор Ченг и его лаборатория задались вопросом:
Чем вредная микроглия отличается от своих нормальных полезных аналогов на молекулярном уровне ?
Какие препараты могли бы воздействовать именно на эти различия, чтобы заблокировать или даже обратить вспять процесс, вызывающий образование вредной микроглии?
Если они определили более одного потенциального препарата, какой из них был наиболее перспективным? Были ли какие-либо доказательства того, что какие-либо из выявленных ими препаратов могли бы быть полезны для людей?
Для ответа на каждый из этих вопросов требовались различные типы данных. Чтобы быстро и эффективно интегрировать большие объемы данных для вычислительного анализа , доктор Ченг собрал команду, чтобы применить интегративный, «сетевой» подход.
Команда получила содействие и помощь в интерпретации своих данных от сотрудников IBM, Weill Cornell Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health и University of Nevada Las Vegas.
Под руководством первого автора, доктора философии Цзелин Сюй, команда создала алгоритм для объединения и анализа:
Публично доступные наборы данных РНК-секвенирования, полученные из более чем 700 000 отдельных клеток, пораженных болезнью Альцгеймера, для выявления уникальных признаков вредоносной микроглии путем определения того, какие гены были «включены» или «выключены» в различных подтипах, называемых молекулярными «драйверами».
Данные о взаимодействии белок-белок из 18 общедоступных наборов данных для прогнозирования того, как гены, уникальные для вредоносной микроглии, влияют на клеточные процессы.
Базы данных химических веществ и лекарственных препаратов для определения того, какие одобренные FDA препараты (если таковые имеются) могут блокировать специфичные для заболевания белок-белковые взаимодействия для лечения вредных процессов, вызванных активностью генов микроглии, связанной с заболеванием.
Реальные базы данных пациентов, включающие миллионы застрахованных лиц, для определения того, связаны ли какие-либо препараты с более низкими случаями диагностики болезни Альцгеймера.
«Наше исследование предлагает мощную глубокую генеративную модель для выявления повторно используемых препаратов на основе многих типов данных о болезни Альцгеймера, но общие методы могут быть широко применены и к другим заболеваниям», — говорит доктор Ченг.
Сетевой анализ команды выявил три уникальных подтипа вредоносной микроглии, которые способствовали прогрессированию заболевания. Каждый из этих подтипов имел свои собственные генетические сигнатуры, которые управляли уникальным поведением, поддерживающим болезнь Альцгеймера. Например, один подтип микроглии вызывает вредоносное нейровоспаление, в то время как другой поддерживает накопление белков в нашем мозге, которые вызывают болезнь Альцгеймера, таких как тау.
Каждый подтип также имел уникальные генетические сигнатуры, которые заставили их измениться с полезных на вредные. Дальнейшее изучение различных вредных подтипов микроглии и их генетических сигнатур может выявить больше мишеней для лекарств и продвинуться в лечении болезни Альцгеймера.
Анализы также показали, что на рынке уже есть одобренные FDA препараты, разработанные для блокировки многих из этих вредных переходов. Повторное использование одобренного FDA препарата для лечения болезни Альцгеймера безопаснее и быстрее, чем разработка препарата с нуля, говорит доктор Сюй.
Алгоритмы группы также показали, что у пациентов, принимавших один из потенциально повторно используемых препаратов — НПВП под названием кеторолак, используемый для лечения легкой и умеренной боли, болезнь Альцгеймера диагностировалась реже, чем у лиц, не принимавших этот препарат.
Команда подтвердила свои вычислительные прогнозы в экспериментах на чашках Петри на микроглии, полученной от пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, где они показали, что кеторолак блокирует иммунный процесс, называемый сигнализацией интерферона I типа (IFN). Следующим шагом является разработка дальнейшей экспериментальной и клинической проверки для оценки эффектов кеторолака на болезнь Альцгеймера.
Доктор Ченг добавляет, что, хотя анализы его команды были сосредоточены в первую очередь на болезни Альцгеймера, их общие выводы имеют широкомасштабные последствия для многих других нейродегенеративных заболеваний и сложных возрастных заболеваний.
«Раньше для каждого из этих открытий требовался отдельный обширный исследовательский проект», — говорит доктор Ченг. «Наши передовые вычислительные технологии позволяют нам делать биологические, химические и основанные на пациентах открытия в рамках одного исследования. Мы считаем, что эти типы сетевых анализов с использованием искусственного интеллекта (ИИ) представляют собой будущее биомедицинских исследований».