Девяносто процентов смертей от рака вызваны распространением рака, а не осложнениями от исходной опухоли. Таким образом, уже более 50 лет ученые пытаются определить, какие злокачественные мутации в опухоли позволяют клеткам-изгоям отрываться от первичной опухоли и перемещаться по кровотоку и лимфатической системе, чтобы метастазировать по всему телу.

Но новое исследование предполагает, что альтернативный механизм был упущен из виду — неуловимые мутации, вызывающие метастазы, могут развиваться не в скрученной ДНК самих опухолей, а в обычной, унаследованной ДНК пациента. Результаты, опубликованные в Cell , представляют собой первое доказательство генетической предрасположенности к метастазам рака груди с далеко идущими клиническими последствиями — включая потенциальную терапию, которая могла бы предотвратить это.

«Мы считаем, что метастазы, по крайней мере отчасти, являются наследственным заболеванием», — говорит Сохаил Тавазойе, профессор имени Леона Гесса в Рокфеллеровском университете. «Мы были настолько сосредоточены на раковых клетках , «семенах», что проигнорировали зародышевую линию — «почву». Теперь ясно, что сосредоточение на почве имеет решающее значение».

Корень проблемы
Хотя ученые десятилетиями тщательно изучали метастазы, обширное геномное секвенирование метастатических опухолей не дало никаких результатов. Опухоли пациентов полны мутировавших генов, но ни один из них не был специально показан для метастазирования. «Поэтому вместо этого мы предположили, что, возможно, собственная генетика хозяина, а не опухоль, обеспечивает эти мутации», — говорит Тавазойе.

Фактически, Тавазои и коллеги ранее продемонстрировали , что различные аллели зародышевой линии APOE могут усиливать или подавлять метастазирование меланомы. Чтобы выяснить, действует ли метастазирование рака груди аналогичным образом, лаборатория Тавазои погрузилась в генетику человека с большими когортами пациентов из разных стран.

Распространенный вариант гена PCSK9 сразу же привлек их внимание. Присутствующий в зародышевых линиях 70 процентов белых женщин, этот вариант гена был связан с уменьшением выживаемости при раке груди. И когда команда сконструировала мышей с соответствующей вариантной формой человеческого PCSK9, скорость метастазирования увеличилась.

Графическая аннотация. Кредит: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.009
Коллеги из Лундского университета в Швеции дополнительно подтвердили эти результаты с помощью анализа большой скандинавской когорты пациентов с раком груди на ранней стадии. Их выводы были ошеломляющими: пациенты с вариантом PCSK9 столкнулись с 22-процентным риском метастазирования в течение 15 лет по сравнению с 2-процентным риском среди тех, у кого его не было.

«Наши результаты подчеркивают важность международного сотрудничества, которое по определению включает исследователей и группы пациентов из разных стран», — говорит Вэньбинь Мэй, аспирант в лаборатории Тавазойе и ведущий автор статьи. «Кроме того, это демонстрирует, насколько мощной стала генетика человека . Благодаря новым технологиям, которые сочетают вычислительный анализ с экспериментальными моделями, мы находимся в прекрасной эпохе для ответа на сложные вопросы».

Копаем глубже
Исследование также проливает свет на то, как вариант PCSK9 управляет метастазами. Разрушая рецептор LRP1 на раковых клетках, этот вариант, по-видимому, запускает каскад активации генов, идеальный для инициации метастазов. Интересно, что предыдущая работа лаборатории по меланоме обнаружила, что аллели APOE, которые способствуют или подавляют метастазирование, также действуют на LRP1. «Примечательно, что при двух разных видах рака механизм метастазирования сходится на этом одном рецепторе», — говорит Тавазойе. Будущая работа лаборатории будет сосредоточена на подозрительно последовательной роли LRP1 в метастазировании.

Несмотря на имеющиеся сейчас доказательства, связывающие вариант PCSK9 с метастатическим заболеванием, Тавазойе поясняет, что пациентам с этим вариантом не стоит тревожиться. Данные показывают, что у пациентов с вариантом риск метастазирования составляет 22 процента по сравнению с 2 процентами без варианта. «У большинства пациентов с раком груди на ранней стадии, имеющих любой из вариантов, метастазы так и не появятся», — говорит он.

Но теперь он с оптимизмом смотрит на возможность снижения метастатической болезни среди менее удачливых 22 процентов. Настоящее исследование включает предварительную работу, предполагающую, что PCSK9 можно подавить с помощью антитела, которое блокирует активность PCSK9, которое уже одобрено для высокого уровня холестерина.

«Это безопасный и хорошо переносимый препарат», — говорит Тавазойе, предупреждая, что для подтверждения его эффективности при раке понадобятся клинические испытания. «Мы надеемся, что пациентов с высоким риском и этим вариантом однажды можно будет лечить упреждающе, снижая вероятность метастазирования путем воздействия на конкретные сигналы, которые вызывают этот результат».