Гендерные различия в защите нейронов могут выявить цель болезни Альцгеймера
Ингибирование TLR7, иммунного сигнального белка, может помочь сохранить защитный слой, окружающий нервные волокна в мозге как при болезни Альцгеймера, так и при обычном старении, предполагает исследование, проведенное учеными из Weill Cornell Medicine. Исследование опубликовано в журнале Science .
Большинство нервных волокон позвоночных заключены в оболочки, состоящие в основном из миелина, белка, который защищает волокна и значительно повышает эффективность их передачи сигнала. Разрушение миелиновых оболочек — демиелинизация — может происходить в контексте воспаления мозга и может приводить к когнитивным, двигательным и другим неврологическим проблемам. Это явление наблюдается при рассеянном склерозе (РС), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, а также при обычном старении.
Заболевания, связанные с демиелинизацией, часто демонстрируют половые различия, и в ходе исследования ученые искали глубинные механизмы демиелинизации, которые могли бы помочь объяснить эти различия. Их эксперименты на мышиных моделях болезни Альцгеймера выявили TLR7 как фактор воспалительной демиелинизации, особенно у самцов, но также показали, что удаление или ингибирование этого иммунного белка может защитить от демиелинизации как у самцов, так и у самок.
«Наши результаты имеют потенциальное клиническое значение и подчеркивают необходимость учитывать гендерные различия в исследованиях неврологических заболеваний, обусловленных полом, таких как болезнь Альцгеймера», — сказал старший автор исследования Ли Гань, директор Научно-исследовательского института болезни Альцгеймера имени Хелен и Роберта Аппель и заслуженный профессор нейродегенеративных заболеваний имени Бертона П. и Джудит Б. Резник в Институте исследований мозга и разума семьи Файль при Медицинском центре Вейля Корнелла.
Первым автором исследования является Хлоя Лопес-Ли, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Гана.
Почти две трети пациентов с болезнью Альцгеймера — женщины, и это несоответствие не полностью объясняется тем фактом, что женщины в среднем живут дольше мужчин. Женщины также составляют почти четыре пятых случаев рассеянного склероза, при котором демиелинизация очень заметна. Болезнь Паркинсона, с другой стороны, характеризуется демиелинизацией, но преимущественно поражает мужчин. Основные механизмы таких половых различий в значительной степени неизвестны.
В ходе исследования ученые показали, что у старых мышей самки более восприимчивы к химически индуцированной форме демиелинизации, чем самцы, демонстрируя более тяжелую демиелинизацию и нарушения движений, тогда как у молодых мышей наблюдаются более легкие эффекты без половых различий.
Используя специальную модель мышей, разработанную для изучения влияния половых гормонов на половые хромосомы, команда подробно описала изменения генов в различных клетках мозга, например, в клетках, вырабатывающих миелин, называемых олигодендроцитами, до, во время и после демиелинизации.
Эти изменения согласуются с наблюдаемыми различиями в демиелинизации, при этом половые гормоны и половые хромосомы играют разные роли. Исследователи наблюдали существование множественных механизмов, обусловленных полом, объясняющих женскую уязвимость к демиелинизации в этой модели, включая более прочное поглощение миелина мужскими иммунными клетками, в то время как у женщин наблюдается большая потеря миелина.
Затем ученые исследовали демиелинизацию у мышей, сконструированных для развития аномального накопления тау-белка в клетках мозга, похожего на болезнь Альцгеймера, в сочетании с вариантом гена APOE4 — основным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. Они обнаружили, что у самцов мышей наблюдалась худшая демиелинизация и повышенные воспалительные реакции , включая реакции интерферона, которые обычно используются организмом для борьбы с инфекциями.
«Связь между биологическим полом и уязвимостью к болезням имеет множество нюансов. Пока мы не выясним механизмы, лежащие в основе этой связи, мы не сможем полностью понять такие заболевания», — сказал Лопес-Ли.
В конечном итоге исследователи проследили реакцию интерферона, обусловленную самцами, до TLR7, гена, расположенного на Х-хромосоме. Удаление гена TLR7 устранило избыточную реакцию интерферона у старых самцов мышей и снизило химически вызванную демиелинизацию и связанную с ней двигательную дисфункцию как у старых самцов, так и у самок. Кроме того, соединение, которое ингибирует активность TLR7, снизило демиелинизацию и защитило от паралича задних конечностей, вызванного тау, в другой мышиной модели с агрегатами тау-белка, связанными с болезнью Альцгеймера.
Эти результаты подчеркивают важную роль TLR7 в демиелинизации, обусловленной полом, и предполагают, что ингибирование TLR7 может быть перспективной стратегией для предотвращения демиелинизации. при болезни Альцгеймера и, возможно, других заболеваниях мозга. Исследовательская группа сейчас работает над разработкой более селективного проницаемого для мозга ингибитора TLR7 для дальнейшего тестирования, сказал Ган.
В более широком смысле исследователи полагают, что более глубокое понимание гендерных различий в механизмах развития заболеваний открывает новые захватывающие возможности для разработки целенаправленных, персонализированных методов лечения для обоих полов.