Новая генная терапия может обратить вспять последствия сердечной недостаточности и восстановить функцию сердца в большой модели животных. Терапия увеличивает количество крови, которое может перекачивать сердце, и значительно улучшает выживаемость, что в статье, описывающей результаты, называется «беспрецедентным восстановлением функции сердца».

В настоящее время сердечная недостаточность необратима. При отсутствии пересадки сердца большинство методов лечения направлены на снижение нагрузки на сердце и замедление прогрессирования часто смертельной болезни. Но если генная терапия покажет схожие результаты в будущих клинических испытаниях, она может помочь исцелить сердце каждого четвертого человека, живущего сегодня, у которого в конечном итоге разовьется сердечная недостаточность.

Результаты опубликованы в журнале npj Regenerative Medicine .

Изменение «дня и ночи»
Исследователи сосредоточились на восстановлении критического сердечного белка, называемого кардиомостовым интегратором 1 (cBIN1). Они знали, что уровень cBIN1 был ниже у пациентов с сердечной недостаточностью, и что чем он был ниже, тем выше был риск тяжелого заболевания.

«Когда cBIN1 снижается, мы знаем, что пациенты не будут чувствовать себя хорошо», — говорит Робин Шоу, доктор медицины, доктор философии, директор Института кардиологической науки и обучения им. Норы Эклз Харрисон (CVRTI) в Университете Юты и один из старших авторов исследования. «Не нужно быть гением, чтобы сказать: «Что произойдет, если мы вернем его обратно?»

Изображение структуры поврежденных сердечных клеток, полученное с помощью флуоресцентного микроскопа. Зеленый цвет — метка, указывающая на расположение клеточных мембран. Кредит: Hong Lab
Чтобы попытаться повысить уровень cBIN1 в случаях сердечной недостаточности, ученые обратились к безвредному вирусу, который обычно используется в генной терапии для доставки дополнительной копии гена cBIN1 в клетки сердца. Они ввели вирус в кровоток свиней с сердечной недостаточностью. Вирус двигался по кровотоку в сердце, где он доставлял ген cBIN1 в клетки сердца.

Для этой модели сердечной недостаточности сердечная недостаточность обычно приводит к смерти в течение нескольких месяцев. Но все четыре свиньи, получившие генную терапию в сердечных клетках, выжили в течение шести месяцев, что является конечной точкой исследования.

Важно, что лечение не просто предотвратило ухудшение сердечной недостаточности. Некоторые ключевые показатели сердечной функции на самом деле улучшились, что говорит о том, что поврежденное сердце восстанавливается.

Шоу подчеркивает, что такой способ обращения вспять уже существующих повреждений крайне необычен. «В истории исследований сердечной недостаточности мы не видели такой эффективности», — говорит Шоу. Предыдущие попытки лечения сердечной недостаточности показали улучшение функции сердца порядка 5–10%. Генная терапия cBIN1 улучшила функцию на 30%. «Это день и ночь», — добавляет Шоу.

Эффективность перекачивания крови леченными сердцами, которая является основным показателем тяжести сердечной недостаточности, со временем увеличилась — не до полностью здорового уровня, но близко к уровню здоровых сердец. Сердца также оставались менее расширенными и менее истонченными, ближе по внешнему виду к недееспособным сердцам.

Несмотря на то, что на протяжении всего испытания животные с пересаженными генами испытывали тот же уровень сердечно-сосудистой нагрузки, который привел к их сердечной недостаточности, лечение восстановило объем крови, перекачиваемой за одно сердцебиение, до совершенно нормального уровня.

«Хотя животные по-прежнему подвергаются стрессу на сердце, вызывающему сердечную недостаточность, у животных, получавших лечение, мы наблюдали восстановление функции сердца, а также стабилизацию или сокращение размеров сердца», — говорит доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и токсикологии, исследователь сердечно-сосудистых заболеваний в Университете и соавтор исследования ТинТин Хонг.

«Мы называем это обратным ремоделированием. Это возвращение к тому, как должно выглядеть нормальное сердце».

Краеугольный камень сердца
Исследователи полагают, что способность cBIN1 спасать сердечную функцию зависит от его положения в качестве каркаса, который взаимодействует со многими другими белками, важными для функции сердечной мышцы. «cBIN1 служит централизованным сигнальным узлом, который фактически регулирует несколько нижестоящих белков», — говорит Цзин Ли, доктор философии, младший преподаватель в CVRTI.

Организуя остальную часть сердечной клетки, cBIN1 помогает восстановить критические функции сердечных клеток. «cBIN1 приносит пользу нескольким сигнальным путям», — добавляет Ли.

Робин Шоу, доктор медицины, доктор философии (слева) и ТинТин Хонг, доктор медицины, доктор философии (справа) у лабораторного стола. Автор: Чарли Элерт / University of Utah Health
Действительно, генная терапия, по-видимому, улучшила функцию сердца на микроскопическом уровне, с лучше организованными сердечными клетками и белками. Исследователи надеются, что роль cBIN1 как главного регулятора архитектуры сердечных клеток может помочь генной терапии cBIN1 добиться успеха и представить новую парадигму лечения сердечной недостаточности , которая нацелена на саму сердечную мышцу.

Совместно с отраслевым партнером TikkunLev Therapeutics команда в настоящее время адаптирует генную терапию для использования на людях и намерена подать заявку на одобрение FDA для проведения клинических испытаний на людях осенью 2025 года.

Хотя исследователи воодушевлены результатами, полученными на данный момент, терапия все еще должна пройти токсикологические испытания и другие проверки. И, как и многие генные терапии, еще предстоит выяснить, сработает ли она для людей, которые приобрели естественный иммунитет к вирусу, переносящему терапию.

Но исследователи настроены оптимистично. «Когда вы видите большие данные по животным, которые действительно близки к человеческой физиологии, это заставляет вас задуматься», — говорит Хонг. «Эта человеческая болезнь, которая поражает более шести миллионов американцев, — возможно, это то, что мы можем вылечить».