Исследования открывают новые возможности понимания того, как «плохой» холестерин действует в организме
Ученые Национального института здоровья (NIH) совершили значительный прорыв в понимании того, как «плохой» холестерин, известный как липопротеин-холестерин низкой плотности или ЛПНП-Х, накапливается в организме. Исследователи смогли впервые показать, как основной структурный белок ЛПНП связывается со своим рецептором — процесс, который запускает выведение ЛПНП из крови — и что происходит, когда этот процесс нарушается.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, расширяют понимание того, как ЛПНП способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний — основной причины смерти в мире, и могут открыть путь к персонализации методов лечения, снижающих уровень ЛПНП, например, статинами, чтобы сделать их еще более эффективными.
«ЛПНП — один из основных факторов сердечно-сосудистых заболеваний, которые убивают одного человека каждые 33 секунды, поэтому, если вы хотите понять своего врага, вам нужно знать, как он выглядит», — сказал Алан Ремейли, доктор медицинских наук, доктор философии, соавтор исследования, который руководит Лабораторией метаболизма липопротеинов в Национальном институте сердца, легких и крови NIH.
До сих пор ученые не могли визуализировать структуру ЛПНП, в частности, что происходит, когда он связывается со своим рецептором, белком, известным как ЛПНП. Обычно, когда ЛПНП связывается с ЛПНП, начинается процесс выведения ЛПНП из крови. Но генетические мутации могут помешать этой работе, заставляя ЛПНП накапливаться в крови и откладываться в артериях в виде бляшек, что может привести к атеросклерозу, предшественнику сердечных заболеваний.
В новом исследовании ученые смогли использовать передовые технологии, чтобы получить представление о том, что происходит на критической стадии этого процесса, и увидеть ЛПНП в новом свете.
«ЛПНП огромен и имеет разный размер, что делает его очень сложным», — пояснил доктор философии Джозеф Маркотриджиано, руководитель отдела структурной вирусологии в Лаборатории инфекционных заболеваний Национального института аллергии и инфекционных заболеваний NIH и один из старших авторов исследования.
«Никто никогда не достигал такого разрешения, как мы. Мы могли бы увидеть так много деталей и начать разбираться, как это работает в организме».
Используя передовую технологию визуализации, называемую криоэлектронной микроскопией , исследователи смогли увидеть весь структурный белок ЛПНП, когда он связывается с ЛПНП. Затем, с помощью программного обеспечения для прогнозирования белков на основе искусственного интеллекта, они смогли смоделировать структуру и найти известные генетические мутации, которые приводят к повышению ЛПНП. (Разработчики программного обеспечения, которые не принимали участия в исследовании, недавно были удостоены Нобелевской премии по химии 2024 года.)
Исследователи обнаружили, что многие мутации, связанные с местом соединения ЛПНП и ЛПНП, связаны с наследственным заболеванием, называемым семейной гиперхолестеринемией (СГ).
FH характеризуется дефектами в том, как организм поглощает ЛПНП в свои клетки, и люди с этим заболеванием имеют чрезвычайно высокий уровень ЛПНП и могут иметь сердечные приступы в очень молодом возрасте. Они обнаружили, что варианты, связанные с FH, имеют тенденцию группироваться в определенных областях ЛПНП.
Результаты исследования могут открыть новые пути для разработки целевых терапий, направленных на исправление этих видов дисфункциональных взаимодействий, вызванных мутациями. Но, что важно, говорят исследователи, они также могут помочь людям, у которых нет генетических мутаций, но у которых высокий уровень холестерина и которые принимают статины, снижающие ЛПНП за счет повышения ЛПНП в клетках.
Исследователи утверждают, что, точно зная, где и как ЛПНП связывается с ЛПНП, они теперь смогут воздействовать на эти точки связи, чтобы разрабатывать новые препараты для снижения уровня ЛПНП в крови.